OSIMERTINIB PLUS CAPIVASERTIB IN NSCLC WITH PIK3CA/AKT1/PTEN ALTERATIONS FOLLOWING PRIOR 1L OSIMERTINIB (Precision)

選択基準

インフォームド・コンセント

1. 必須および任意の研究特異的な手順、サンプリング、分析の前に、署名および日付入りの書面によるインフォームド・コンセント書類（ICF）を提供すること。

   年齢

2. ICF署名時に18歳以上の男性または女性。

   参加者タイプおよび疾患特性

3. 組織学的または細胞学的に確認された非扁平上皮性の局所進行または転移性NSCLCで、根治的治療が適応とならないもの。
4. 一次EGFR-TKI治療前に、EGFR感受性変異（エクソン19欠失、L858R変異）が文書化されていること。

5. 一次治療としてのオシメルチニブ単剤療法またはオシメルチニブ併用化学療法による放射線学的進行が文書化されていること：

   • 補助療法としてオシメルチニブ治療を受けた参加者は、最終投与後6ヶ月以内に進行が発生した場合に含めることができる。
   • 参加者は、転移性疾患の設定において免疫療法（例：プログラム細胞死蛋白質1 [PD-1]阻害剤、プログラム細胞死蛋白質1リガンド1 [PD-L1]阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連蛋白質4阻害剤）未治療であること。
   • 新補助療法または補助療法としての過去の免疫療法は、転移性/再発性疾患の診断の6ヶ月以上前に治療が完了していれば許容される。

6. PIK3CA変異および/またはAKT1変異および/またはPTEN機能喪失（LOF）変異検査に必要な数のFFPE腫瘍組織サンプルの必須提供。以下の要件を満たすもの：

   • 一次治療としての過去のオシメルチニブ単剤療法またはオシメルチニブ併用化学療法後の進行後に採取されたもの。
   • 中央検査室マニュアルおよび診断検査マニュアルで定義された要件を満たす標本。
   • スポンサー指定の中央検査室によるNGS検査により、過去のオシメルチニブ治療後の進行後に採取された腫瘍標本において、PIK3CAおよび/またはAKT1および/またはPTENの変異が確認されていること。
7. 少なくとも1つの病変（以前に放射線照射されていない、スクリーニング期間中に生検されていない）が、CTまたはMRIで、最長径が10mm以上（短軸が15mm以上のリンパ節を除く）として正確に測定可能であり、正確な反復測定に適していること。測定可能な病変が1つしかない場合、スクリーニング腫瘍標本採取から少なくとも14日後にベースライン腫瘍評価スキャンが行われていれば使用可能。

8. 以下の適切な骨髄予備能および臓器機能：

   • 好中球絶対数（ANC）≥1.5×109/L。
   • 血小板数≥100×109/L。
   • ヘモグロビン（Hb）≥90g/L。
   • 総ビリルビン≤1.5倍正常上限（ULN）または、文書化されたギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）または肝転移がある場合≤3倍ULN。
   • アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≤2.5倍ULN（または肝転移がある場合≤5倍ULN）。
   • 血清クレアチニン≤1.5倍ULNまたはクレアチニンクリアランス（CCr）≥50mL/分（CockcroftおよびGault式による測定または計算）。クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンがULNの1.5倍を超える場合にのみ必要。
9. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0または1。

10. B型肝炎ウイルス（HBV）患者は、以下のすべての基準を満たす場合のみ含める資格がある：

    • C型肝炎ウイルス（HCV）共感染またはHCV共感染歴がないことが確認されていること。
    • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染がないことが確認されていること。
    • 活動性HBV感染の参加者は、以下の場合に適格：
    • 研究治療開始の少なくとも6週間前から抗ウイルス治療を受けており、HBV DNAが<100 IU/mLに抑制され、トランスアミナーゼ値がULN未満であること。
    • 治癒または慢性HBV感染の参加者は、以下の場合に適格：
    • HBsAg陰性およびB型肝炎コア抗体[抗-HBc IgGまたは総抗-HBc抗体]陽性。さらに、患者は地元の肝臓専門医に紹介され、地元のガイドラインに従って治療されるべきである。

    または

    • HBsAg陽性であるが、6ヶ月以上にわたりトランスアミナーゼ値がULN未満であり、HBV DNA値が<100 IU/mL未満または地元で利用可能な検査キットの検出限界未満（すなわち、不活動性キャリア状態にある）であること。さらに、患者は研究治療開始の2〜4週間前から抗ウイルス予防を受けている必要がある。

    HIV患者は、以下のすべての基準を満たす場合のみ含める資格がある：

    • HBV/HCV共感染がないことが確認されていること。
    • 6ヶ月間ウイルスRNA量が検出限界未満であること。
    • CD4+数>350細胞/μLであること。
    • 過去12ヶ月以内にAIDS定義日和見感染症の既往歴がないこと。

    同じ抗HIV薬で少なくとも4週間安定していること。

11. 経口薬を飲み込み保持できる能力。
12. 研究およびフォローアップ手順に従う意思と能力。生殖

13. 女性は、高度に効果的な避妊手段を使用している必要があり、妊娠可能な場合は投与開始前に妊娠検査が陰性であるか、またはスクリーニング時に以下のいずれかの基準を満たすことで非妊娠可能な状態である証拠が必要：

    • 閉経後：50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療中止後少なくとも12ヶ月間無月経。
    • 50歳未満の女性は、外因性ホルモン治療中止後12ヶ月以上無月経であり、LHおよびFSH値が施設の閉経後範囲内にある場合、閉経後とみなされる。
    • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的不妊化の文書化（卵管結紮術を除く）。

    詳細は付録C（妊娠可能な女性の定義および許容される避妊方法）を参照。

14. 男性参加者は、バリア避妊法を使用する意思があること。除外基準

医学的状態

1. 局所的に承認された標的療法を有する同時作用性ドライバー変異（例：MET増幅）を有する患者は除外される。
2. 間質性肺疾患（ILD）、薬剤性ILD、ステロイド治療を必要とした放射線性肺炎の既往歴、または臨床的に活動性ILDの証拠。

3. 以下のいずれかによって定義される臨床的に有意な糖代謝異常：

   • 空腹時血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）またはグルコース溶液摂取2時間後の血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。
   • スクリーニング時HbA1c≥8.0%（63.9 mmol/mol）。注：糖代謝制御障害またはインスリン抵抗性の証拠がある患者については、Capivasertib毒性管理ガイドラインを参照。

4. 重度または制御不能な全身性疾患の証拠（制御不能な高血圧および活動性出血素因を含む）。これは、研究者の判断において患者が試験に参加することが望ましくない、またはプロトコル遵守を危うくするもの、または活動性感染症（例：感染症治療中の患者）、C型肝炎およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含む、または活動性制御不能B型肝炎ウイルス（HBV）感染、または活動性結核感染（臨床評価には臨床歴、身体検査および放射線学的所見、または地元の慣行に沿った結核検査を含む場合がある）。

   • 慢性疾患のスクリーニングは不要。

5. 脊髄圧迫、髄膜転移、または脳転移（ただし、無症状で安定しており、研究介入開始の少なくとも4週間前からステロイドを必要としない場合を除く）。

6. 以下の心臓基準のいずれか：

   • 平均安静時補正QTc>470 msec（スクリーニングクリニックのECG機器から得られたQTc値を使用した3回の心電図[ECG]から取得）。
   • その他の薬剤に関連したQT延長の既往歴で、その薬剤の中止を必要としたもの。
   • 安静時ECGのリズム、伝導または形態における臨床的に重要な異常（例：完全左脚ブロック、第三度房室ブロックおよび第二度房室ブロック）。
   • 不整脈（例：多源性心室性期外収縮、二段脈、三段脈、心室頻拍）の医学的既往歴で、症状があるまたは治療を必要とするもの（有害事象共通用語基準[CTCAE]グレード3）、治療にもかかわらず症状があるまたは制御不能な心房細動、または無症状持続性心室頻拍。薬剤で制御された心房細動またはペースメーカーで制御された不整脈の参加者は、研究者の判断に基づき心臓専門医の相談を推奨し、研究参加が許可される場合がある。

   • QTc延長または不整脈イベントのリスクを増加させる要因を有する患者（電解質異常を含む）：

     • 低カリウム血症|* ≥ CTCAEグレード2。
     • 心不全、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または40歳未満の一等親における原因不明の突然死、またはQT間隔を延長しトルサード・ド・ポアントを引き起こすことが知られている併用薬。
     • 電解質異常の補正は、初回投与前に文書化されるべきである。
   • 過去6ヶ月以内に以下の手順または状態の経験：冠動脈バイパス移植術、血管形成術、血管ステント、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレード2。
7. 別の原発性悪性腫瘍の既往歴（ただし、治癒目的で治療され、研究製品（IP）初回投与の2年以上前に活動性疾患が知られておらず、再発リスクが低い悪性腫瘍を除く）。例外には、十分に切除された非黒色腫皮膚癌および治癒的に治療された上皮内癌が含まれる。
8. 研究治療開始時に、以前の治療からの未解決の毒性がCTCAEグレード1を超えるもの（脱毛およびグレード2の以前のプラチナ療法関連神経障害を除く）。研究者の意見において、研究介入によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的毒性を有する参加者は含めることができる（例：難聴）。
9. 難治性の悪心嘔吐、慢性胃腸疾患、製剤を飲み込むことができない、または以前の著しい腸管切除により、IPの適切な吸収、分布、代謝、または排泄が妨げられる可能性があるもの。

10. 研究者の判断において、研究薬の使用を禁忌とする疾患または状態が疑われる、結果の解釈に影響を与える可能性がある、治療合併症の高リスクに患者をさらす、またはインフォームド・コンセントの取得を妨げる、その他の疾患、身体所見、または臨床検査所見。

    以前/併用療法

11. オシメルチニブ以外の第三世代EGFR-TKIによる以前または現在の治療。
12. PI3K/AKT経路阻害剤（Capivasertibまたは他のAKT阻害剤、PI3K阻害剤、またはこの経路の主要なノードを標的とする薬剤[例：PTEN調節療法]を含むがこれらに限定されない）による以前または現在の治療。
13. あらゆる種類の癌の治療または予防を目的とした漢方薬または天然物の併用。
14. 広範囲放射線療法（ストロンチウム89などの治療用放射性同位体を含む）が研究介入開始の28日以内、または緩和目的の限局放射線療法が14日以内に実施された、またはそのような治療の副作用から回復していない。
15. 研究介入初回投与の4週間以内の大手術または重大な外傷性損傷、または研究中に大手術の予定があること。血管アクセスの設置、縦隔鏡検査による生検、または胸腔鏡補助下手術（VATS）による生検などの手順は許可される。
16. 全身療法：プロトコルで指定されたもの以外の抗がん剤（例：黄体形成ホルモン放出ホルモン[LHRH]作動薬などのホルモン療法）への以前の曝露で、登録前に適切なウォッシュアウト期間がないもの（例：低分子抗がん剤の3半減期以内、または抗体ベースの抗がん剤の4週間以内の登録）。

17. CYP3A4の強力な誘導剤（少なくとも3週間前）、中等度の誘導剤（少なくとも2週間前）、または強力な阻害剤として知られる薬剤または漢方薬サプリメントを現在受けている（または研究治療初回投与前に使用を中止できない）参加者。すべての参加者は、CYP3A4に誘導または阻害効果があることが知られている薬剤、漢方薬サプリメントおよび/または食品の併用を避けるよう努める必要がある。オシメルチニブの安全性および有効性に干渉する可能性のある併用薬（オシメルチニブの処方情報および地元の臨床ガイドラインに基づく）。

    以前/同時臨床試験経験

18. 研究介入初回投与の4週間以内に研究介入または研究用医療機器が投与された別の臨床試験への参加、または別の臨床試験への同時登録（ただし、観察（非介入）臨床試験または介入試験のフォローアップ期間中の場合を除く）。

    その他の除外

19. Capivasertibまたはオシメルチニブの有効成分または不活性成分、または類似の化学構造またはクラスの薬剤に対する過敏症の既往歴。
20. 現在妊娠中（陽性妊娠検査で確認）または授乳中、または妊娠を計画している女性。
21. 研究の計画および/または実施への関与（研究者スタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用）。