Osimertinib plus Capivasertib PIK3CA/AKT1/PTEN-muutoksista kärsivässä NSCLC:ssä, kun on saanut aiemmin 1. linjan Osimertinib-hoitoa (Precision)

Osallistumiskriteerit

Tietoon perustuva suostumus

1. Allekirjoitetun ja päivätyn, kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen (ICF) ennen mitään pakollisia ja ei-pakollisia tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä, näytteenottoja ja analyysejä

   Ikä

2. Mies tai nainen, ikä ≥18 vuotta ICF:n allekirjoitushetkellä.

   Osallistujan tyyppi ja sairauden ominaisuudet

3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-squamous paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeinen NSCLC, jota ei voida parantavasti hoitaa.
4. Dokumentoidut EGFR-herkät mutaatiot (eksoni 19 -deletio, L858R-mutaatio) ennen ensimmäisen linjan EGFR-TKI-hoitoa.

5. Dokumentoitu radiologinen etenevä sairaus ensimmäisen linjan Osimertinib-monihoidon tai Osimertinibin ja kemoterapian yhdistelmähoidon aikana:

   • Osallistujia, joita on hoidettu Osimertinibillä adjuvanttisessa hoidossa, voidaan sisällyttää, jos etenevä sairaus ilmeni < 6 kuukautta viimeisestä annoksesta.
   • Osallistujien on oltava immunoterapian (eli PD-1-estäjän, PD-L1-estäjän, CTLA-4-estäjän) käyttämättömiä etäpesäkkeisessä sairaudessa.
   • Aikaisempi immunoterapia neoadjuvanttisessa tai adjuvanttisessa hoidossa on hyväksyttävää, jos hoito valmistui yli 6 kuukautta ennen etäpesäkkeisen/topiutuneen sairauden diagnoosia.

6. Pakollinen riittävän määrän FFPE-kudosnäytteiden toimittaminen PIK3CA-mutaatioiden ja/tai AKT1-mutaatioiden ja/tai PTEN-toimintahäiriömutaatioiden testaamiseen, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset:

   • Saatu edellisen Osimertinib-monihoidon tai Osimertinibin ja kemoterapian yhdistelmähoidon jälkeen etenevän sairauden aikana ensimmäisen linjan hoidossa.
   • Näytteen on täytettävä keskuslaboratorion käsikirjan ja diagnostiikkatestauskäsikirjan määrittelemät vaatimukset.
   • On PIK3CA- ja/tai AKT1- ja/tai PTEN-muutoksia, jotka on määritetty sponsorin määrittelemän keskuslaboratorion NGS-testauksella etenevän sairauden aikana kerätystä kasvainnäytteestä.
7. Ainakin yksi pesäke, jota ei ole aiemmin säteilyhoidettu, eikä ole biopsioitu seulontajakson aikana, joka voidaan mitata tarkasti perustasolla ≥10 mm pituussuunnassa (paitsi imusolmukkeiden on oltava lyhyemmällä akselilla ≥15 mm) CT- tai MRI-tutkimuksella, joka soveltuu tarkkoihin toistettuihin mittauksiin. Jos vain yksi mitattava pesäke on olemassa, sitä voidaan käyttää, jos perustason kasvainarviointiskannaukset tehdään vähintään 14 päivää seulontakasvainnäytteen keräämisen jälkeen.

8. Riittävä luuydinvaranto ja elintoiminto seuraavasti:

   • Neutrofiilien absoluuttinen lukumäärä (ANC) ≥1.5x109/L.
   • Verihiutaleiden lukumäärä ≥100x109/L.
   • Hemoglobiini (Hb) ≥90 g/L.
   • Kokonaisbilirubiini ≤1.5-kertainen ylärajaan (ULN) verrattuna tai ≤3-kertainen ULN Gilbertin oireyhtymän (konjugoimaton hyperbilirubinemia) tai maksan etäpesäkkeiden läsnä ollessa.
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2.5xULN (tai ≤5xULN maksan etäpesäkkeiden läsnä ollessa).
   • Seerumin kreatiniini ≤1.5xULN tai kreatiniinipuhdistus (CCr) ≥50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuksen vahvistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on >1.5-kertainen ULN:ään verrattuna.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyaste 0 tai 1.

10. Potilaat, joilla on hepatiitti B -virus (HBV), ovat oikeutettuja osallistumaan vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • Hepatiitti C -viruksen (HCV) koinfektion puuttuminen tai HCV-koinfektiohistoria on osoitettu
    • HIV-infektion puuttuminen on osoitettu
    • Osallistujat, joilla on aktiivinen HBV-infektio, ovat oikeutettuja, jos he:
    • Ovat saaneet antiviralista hoitoa vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoitoa, HBV-DNA on alentunut <100 IU/ml ja transaminasitasot ovat alle ULN.
    • Osallistujat, joilla on parantunut tai krooninen HBV-infektio, ovat oikeutettuja, jos he:
    • Ovat HBsAg-negatiivisia ja positiivisia hepatiitti B -ytimeä vastaavalle vasta-aineelle [anti-HBc IgG tai kokonais anti-HBc Ab]. Lisäksi potilaat tulisi ohjata paikalliselle hepatologille ja hoidettava paikallisten ohjeiden mukaisesti.

    tai

    • Positiivisia HBsAg:lle, mutta ovat yli 6 kuukautta olleet transaminasitasot alle ULN ja HBV-DNA-tasot alle <100 IU/ml tai alle paikallisesti saatavilla olevan testisarjan havaitsemistason (eli ovat inaktiivisessa kantajatilassa). Lisäksi potilaiden on saatava antiviralista profylaksiaa 2–4 viikkoa ennen tutkimushoitoa.

    Potilaat, joilla on HIV, ovat oikeutettuja osallistumaan vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • HBV/HCV-koinfektion puuttuminen on osoitettu
    • Havaitsematon virus-RNA-kuorma 6 kuukautta
    • CD4+-solujen määrä >350 solua/µl
    • Ei AIDS-määrittelevää opportunistista infektiota viimeisen 12 kuukauden aikana

    Stabiili vähintään 4 viikkoa samoilla anti-HIV-lääkkeillä.

11. Kyky nieleä ja säilyttää suun kautta annettavat lääkkeet.
12. Halukkuus ja kyky noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä. Lisääntyminen

13. Naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja, ja heillä on oltava negatiivinen raskaudentesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat lisääntymiskykyisiä, tai heillä on oltava todiste ei-lisääntymiskyvystä täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa:

    • Vaihdevuosien jälkeinen, määriteltynä ikä 50 vuotta tai enemmän ja amenorrea vähintään 12 kuukautta kaiken eksogeenisen hormonaalisen hoidon lopettamisen jälkeen.
    • Alle 50-vuotiaita naisia pidettäisiin vaihdevuosien jälkeisinä, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai enemmän eksogeenisen hormonaalisen hoidon lopettamisen jälkeen ja LH- ja FSH-tasot ovat laitoksen vaihdevuosien jälkeisellä alueella.
    • Dokumentoitu peruuttamaton kirurginen sterilisaatio kohdunpoistolla, molempien munasarjojen poistolla tai molempien munanjohdinten poistolla, mutta ei munanjohdinten sidonnalla.

    Lisätietoja liitteessä C (Lisääntymiskykyisten naisten määritelmä ja hyväksyttävät ehkäisymenetelmät).

14. Miesosallistujien on oltava halukkaita käyttämään estoehkäisyä. Poissulkemiskriteerit

Sairaudet

1. Potilaat, joilla on samanaikaisia toimivia kuljettajamutaatioita paikallisesti hyväksyttyjen kohdennettujen hoitojen kanssa (esim. MET-amplifikaatio), suljetaan pois.
2. Aiempi sairaushistoria interstitionaalista keuhkosairautta (ILD), lääkeaineiden aiheuttamaa ILD:ta, säteilypneumoniittia, joka vaati steroidihoidon, tai mitään todistetta kliinisesti aktiivisesta ILD:sta.

3. Kliinisesti merkittävät glukoosimetabolian poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista:

   • Paastoglukoosi ≥7.0 mmol/l (126 mg/dl) tai 2 tuntia glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen veren glukoosi ≥11.1 mmol/l (200 mg/dl).
   • HbA1c ≥8.0 % (63.9 mmol/mol) seulonnassa. Huom: kaikille potilaille, joilla on todisteita heikentyneestä glukoosihoidosta tai insuliiniresistanssista, viitataan Capivasertibin myrkyllisyyden hallinta -ohjeisiin.

4. Mikä tahansa todiste vakavasta tai hallitsemattomasta systemaattisesta sairaudesta, mukaan lukien hallitsematon hypertensio ja aktiivinen verenvuototaipumus, joka tutkijan mielestä tekee potilaan osallistumisen toivottamattomaksi tai vaarantaa protokollan noudattamisen, tai aktiivinen infektio (esim. potilaat, jotka saavat hoitoa infektiolle), mukaan lukien hepatiitti C ja HIV, tai aktiivinen hallitsematon HBV-infektio, tai aktiivinen tuberkuloosi-infektio (kliininen arviointi, joka voi sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja radiografiset löydökset tai tuberkuloositestauksen paikallisen käytännön mukaisesti).

   • Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

5. Selkäydinpuristus, leptomeningeaalimetastaasi tai aivometastaasit, elleivät ne ole oireettomia, vakaita eivätkä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.

6. Jokin seuraavista sydänkriteereistä:

   • Keskimääräinen lepo-QTc >470 ms, saatu kolminkertaisista elektrokardiogrammeista (EKG), käyttäen seulontaklinikan EKG-laitteen laskemaa QTc-arvoa.
   • Aiempi QTc-pidentymisen historia, joka liittyy muihin lääkkeisiin ja joka vaati kyseisen lääkkeen lopettamisen.
   • Mikä tahansa kliinisesti merkittävä poikkeavuus lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman haaran tukos, kolmannen asteen sydänkatkos ja toisen asteen sydänkatkos.
   • Merkittävä sairaushistoria arytmioista (esim. monikeskeiset ennenaikaiset kammiokontraktiot, bigemini, trigemini, kammiotakykardia), jotka ovat oireellisia tai vaativat hoitoa (CTCAE-aste 3), oireellinen tai hallitsematon eteisvärinä hoidosta huolimatta, tai oireeton jatkuva kammiotakykardia. Osallistujia, joilla on lääkkeillä kontrolloitu eteisvärinä tai sydämentahdistimella kontrolloidut arytmiat, voidaan sallia osallistua tutkimukseen tutkijan harkinnan perusteella, ja kardiologin konsultointia suositellaan.

   • Potilas, jolla on tekijöitä, jotka lisäävät QTc-pidentymisen tai arytmiatapahtumien riskiä, kuten elektrolyyttipoikkeavuudet, mukaan lukien:

     • Hypokalemia ≥ CTCAE-aste 2.
     • Sydämen vajaatoiminta, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana ensimmäisen asteen sukulaisissa tai mikä tahansa samanaikainen lääke, joka tunnetaan QTc-välin pidentymisestä ja Torsade de Pointes -ilmiön aiheuttamisesta.
     • Elektrolyyttipoikkeavuuksien korjauksen on oltava dokumentoitu ennen ensimmäistä annosta.
   • Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisen 6 kuukauden aikana: sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) -aste 2.
7. Toisen primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen historia, paitsi pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavasti ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥2 vuotta ennen tutkimusaineen (IP) ensimmäistä annosta ja jolla on matala todennäköisyys uusiutua. Poikkeuksia ovat riittävästi leikattu ei-melanooma ihosyöpä ja parantavasti hoidettu in situ -sairaus.
8. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys aiemmasta hoidosta, joka on suurempi kuin CTCAE-aste 1 tutkimushoidon alkaessa, paitsi kaljuus ja asteen 2 aiempi platinalääkitykseen liittyvä neuropatia. Osallistujia, joilla on peruuttamaton myrkyllisyys, jota ei kohtuudella odoteta pahenevan tutkimushoidon vaikutuksesta tutkijan mielestä, voidaan sisällyttää (esim. kuulonmenetys).
9. Refraktoori pahoinvointi ja oksentelu, krooniset ruoansulatuskanavan sairaudet, kyvyttömyys nieleä muotoiltua tuotetta tai aiempi merkittävä suoliston resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen, jakautumisen, aineenvaihdunnan tai erityksen IP:lle.

10. Mikä tahansa muu sairaus, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliininen laboratoriolöydös, joka tutkijan mielestä antaa perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on tutkimuslääkkeen käytön vasta-aihe, saattaa vaikuttaa tulosten tulkintaan, altistaa potilaan korkealle riskille hoitokomplikaatioista tai häiritsee tietoon perustuvan suostumuksen saamista.

    Aiemmat/samanaikaiset hoidot

11. Aiempi tai nykyinen hoito kolmannen sukupolven EGFR-TKI:lla muun kuin Osimertinibin.
12. Aiempi tai nykyinen hoito millä tahansa PI3K/AKT-reitin estäjillä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: Capivasertib tai muut AKT-estäjät, PI3K-estäjät tai aineet, jotka kohdistuvat tämän reitin avainkohtiin (esim. PTEN-moduloivat hoidot).
13. Samanaikainen kasvi- tai luonnonvalmisteiden käyttö, jotka on tarkoitettu hoidoksi tai ehkäisyksi minkä tahansa tyyppiselle syövälle.
14. Laaja sädehoito (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium-89) annettuna ≤28 päivää tai rajoitettu sädehoito palliatiivisena ≤14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
15. Suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä tutkimushoidon ensimmäisestä annoksesta tai odotettu tarve suurelle leikkaukselle tutkimuksen aikana. Toimenpiteet, kuten verisuonipuutteen sijoittaminen, biopsia mediastinoskopian kautta tai biopsia VATS:n kautta, ovat sallittuja.
16. Systemaattinen hoito: Aiempi altistus mille tahansa syöpälääkkeelle muiden kuin protokollassa määriteltyjen (esim. hormonaalinen hoito, kuten LHRH-agonistit) ilman asianmukaista huuhtelujaksoa ennen osallistumista, esim. osallistuminen 3 puoliintumisajan sisällä pienmolekyylisestä syöpälääkkeestä tai 4 viikon sisällä missä tahansa vasta-aineeseen perustuvasta syöpälääkkeestä.

17. Osallistujat, jotka parhaillaan saavat (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä ennen tutkimushoidon ensimmäisen annoksen saamista) lääkkeitä tai kasvivalmisteita, jotka tunnetaan vahvoina CYP3A4:n indusoijina (vähintään 3 viikkoa aiemmin), kohtalaisina indusoijina (vähintään 2 viikkoa aiemmin) tai vahvoina CYP3A4:n estäjinä (vähintään 2 viikkoa aiemmin). Kaikkien osallistujien on pyrittävä välttämään minkä tahansa lääkkeiden, kasvivalmisteiden ja/tai CYP3A4:ään tunnetusti indusoivia tai estäviä ruokien nauttimisen samanaikaista käyttöä. Mikä tahansa samanaikainen lääke, joka saattaa häiritä Osimertinibin turvallisuutta ja tehokkuutta Osimertinibin määräämistäiedoissa ja paikallisissa kliinisissä ohjeissa perustuen.

    Aiemmat/samanaikaiset kliiniset tutkimuskokemukset

18. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, jossa on tutkimushoito tai tutkimuslääkelaite, joka on annettu 4 viikkoa ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta tai samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollinen (ei-interventionaalinen) kliininen tutkimus tai interventionaalisen tutkimuksen seurantajakson aikana.

    Muut poissulkemiset

19. Aiempi yliherkkyys Capivasertibin tai Osimertinibin aktiivisille tai inaktiiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka.
20. Naaraat, jotka ovat parhaillaan raskaana (vahvistettu positiivisella raskaudentestillä) tai imettävät tai suunnittelevat raskaaksi tulemista.
21. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteutukseen (koskee sekä tutkijahenkilöstöä että/tai tutkimuspaikan henkilöstöä).