Osimertinib más Capivasertib en Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas con Alteraciones PIK3CA/AKT1/PTEN tras Osimertinib Previo como Primera Línea (Precision)

Criterios de inclusión

Consentimiento informado

1. Provisión del formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y fechado, por escrito, antes de cualquier procedimiento obligatorio y no obligatorio específico del estudio, muestreo y análisis.

   Edad

2. Participantes de sexo masculino o femenino con edad ≥18 años en el momento de firmar el FCI.

   Tipo de participante y características de la enfermedad

3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico no escamoso, confirmado histológica o citológicamente, que no sea susceptible de terapia curativa.
4. Mutaciones sensibles de EGFR documentadas (deleción del exón 19, mutación L858R) antes de la terapia de primera línea con EGFR-TKI.

5. Progresión radiológica documentada en el tratamiento de primera línea con monoterapia de Osimertinib o Osimertinib más quimioterapia:

   • Se pueden incluir participantes tratados con Osimertinib en el entorno adyuvante si la progresión ocurrió < 6 meses después de la última dosis.
   • Los participantes deben ser naïve a la inmunoterapia (es decir, inhibidor de la proteína 1 de muerte celular programada [PD-1], inhibidor del ligando 1 de la proteína 1 de muerte celular programada [PD-L1], inhibidor de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos) en el entorno metastásico.
   • La inmunoterapia previa en el entorno neoadyuvante o adyuvante es aceptable siempre que el tratamiento se haya completado más de 6 meses antes de que se diagnosticara la enfermedad metastásica/recurrente.

6. Provisión obligatoria del número requerido de muestras de tejido tumoral en parafina (FFPE) para la detección de mutaciones de PIK3CA y/o mutaciones de AKT1 y/o mutaciones de pérdida de función (LOF) de PTEN, que cumpla los siguientes requisitos:

   • Obtenidas después de la progresión en la monoterapia previa con Osimertinib o Osimertinib más quimioterapia como tratamiento de primera línea.
   • La muestra debe cumplir los requisitos definidos en el Manual del Laboratorio Central y el Manual de Pruebas Diagnósticas.
   • Tener alteraciones de PIK3CA y/o AKT1 y/o PTEN determinadas por pruebas de secuenciación de nueva generación (NGS) realizadas por un laboratorio central designado por el patrocinador en la muestra tumoral recolectada después de la progresión en el tratamiento previo con Osimertinib.
7. Al menos una lesión, no previamente irradiada, no biopsiada durante el período de selección, que pueda medirse con precisión en la línea basal como ≥ 10 mm en el diámetro mayor (excepto ganglios linfáticos que deben tener eje corto ≥ 15 mm) con TC o RM, que sea adecuada para mediciones repetidas precisas. Si solo existe una lesión medible, es aceptable su uso si las exploraciones de evaluación tumoral basal se realizan al menos 14 días después de la recolección de la muestra tumoral de selección.

8. Reserva medular y función orgánica adecuadas según se indica a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.5x109/L.
   • Recuento de plaquetas ≥100x109/L.
   • Hemoglobina (Hb) ≥90g/L.
   • Bilirrubina total ≤1.5 veces el límite superior de lo normal (LSN) o ≤3 veces LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 LSN (o ≤5 LSN en presencia de metástasis hepáticas).
   • Creatinina sérica ≤1.5 LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min (medido o calculado por la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1.5 veces LSN.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

10. Los pacientes con virus de la hepatitis B (VHB) solo son elegibles para inclusión si cumplen todos los criterios siguientes:

    • Ausencia demostrada de coinfección por virus de la hepatitis C (VHC) o antecedentes de coinfección por VHC.
    • Ausencia demostrada de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
    • Los participantes con infección activa por VHB son elegibles si:
    • Reciben tratamiento antiviral durante al menos 6 semanas antes del tratamiento del estudio, el ADN del VHB está suprimido a <100 UI/mL y los niveles de transaminasas están por debajo del LSN.
    • Los participantes con una infección por VHB resuelta o crónica son elegibles si:
    • Son negativos para HBsAg y positivos para anticuerpo contra el core del virus de la hepatitis B [anti-HBc IgG o anti-HBc Ab total]. Además, los pacientes deben ser remitidos a un hepatólogo local y tratados según las directrices locales.

    o

    • Positivos para HBsAg, pero durante > 6 meses han tenido niveles de transaminasas por debajo del LSN y niveles de ADN del VHB por debajo de <100 UI/mL o por debajo del límite detectable del kit de prueba disponible localmente (es decir, están en un estado de portador inactivo). Además, los pacientes deben recibir profilaxis antiviral durante 2-4 semanas antes del tratamiento del estudio.

    Los pacientes con VIH solo son elegibles para inclusión si cumplen todos los criterios siguientes:

    • Ausencia demostrada de coinfección por VHB/VHC.
    • Carga viral de ARN indetectable durante 6 meses.
    • Recuento de CD4+ >350 células/µL.
    • Sin antecedentes de infección oportunista definitoria de SIDA en los últimos 12 meses.

    Estabilidad durante al menos 4 semanas con los mismos medicamentos anti-VIH.

11. Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
12. Disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y de seguimiento. Reproducción

13. Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si tienen potencial de embarazo, o deben tener evidencia de no tener potencial de embarazo cumpliendo uno de los siguientes criterios en la selección:

    • Postmenopáusicas definidas como de 50 años o más y amenorreicas durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
    • Mujeres menores de 50 años se considerarían postmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango postmenopáusico para la institución.
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

    Más información en el Apéndice C (Definición de Mujeres con Potencial de Embarazo y Métodos Anticonceptivos Aceptables).

14. Los participantes masculinos deben estar dispuestos a utilizar anticoncepción de barrera. Criterios de exclusión

Condiciones médicas

1. Se excluirán los pacientes que presenten mutaciones conductoras accionables concurrentes con terapias dirigidas aprobadas localmente (p. ej., amplificación de MET).
2. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides, o cualquier evidencia de EPI clínicamente activa.

3. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de las siguientes:

   • Glucosa en ayunas ≥7.0 mmol/L (126 mg/dL) o 2 horas después de la ingesta de solución de glucosa, glucosa en sangre ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8.0% (63.9 mmol/mol) en la selección. Nota: para cualquier paciente con evidencia de control glucémico alterado o resistencia a la insulina, remitirse a las Directrices de Manejo de la Toxicidad de Capivasertib.

4. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluyendo hipertensión no controlada y diátesis hemorrágica activa, que en opinión del investigador haga indeseable la participación del paciente en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa (p. ej. pacientes que reciben tratamiento para infección) incluyendo hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección activa no controlada por el virus de la hepatitis B (VHB), o infección activa de tuberculosis (evaluación clínica que puede incluir antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).

   • No se requiere cribado de condiciones crónicas.

5. Compresión de la médula espinal, metástasis leptomeníngeas o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas, estables y no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio de la intervención del estudio.

6. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • QTc corregido en reposo promedio >470 mseg, obtenido de electrocardiogramas (ECG) triplicados, utilizando el valor QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de selección.
   • Antecedentes de prolongación del QT asociada con otros medicamentos que requirió la discontinuación de ese medicamento.
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, conducción o morfología del ECG en reposo, p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado.
   • Antecedentes médicos significativos de arritmia (p. ej., contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que sea sintomática o requiera tratamiento (Grado 3 de la Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE]), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se puede permitir la entrada al estudio a participantes con fibrilación auricular controlada por medicación o arritmias controladas por marcapasos según el criterio del Investigador, recomendándose consulta con cardiólogo.

   • Paciente con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos, como anomalías electrolíticas incluyendo:

     • Hipopotasemia |* ≥ Grado 2 CTCAE.
     • Insuficiencia cardíaca, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o muerte súbita inexplicada en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsade de Pointes.
     • La corrección de las anomalías electrolíticas debe documentarse antes de la primera dosis.
   • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de la arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva grado 2 de la New York Heart Association (NYHA).
7. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por neoplasia maligna tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis del producto en investigación (IP) y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Las excepciones incluyen cáncer de piel no melanoma extirpado adecuadamente y enfermedad in situ tratada de manera curativa.
8. Cualquier toxicidad no resuelta de terapia previa mayor que grado 1 CTCAE en el momento de iniciar el tratamiento del estudio, excepto alopecia y neuropatía relacionada con terapia previa con platino grado 2. Se pueden incluir participantes con toxicidad irreversible que, en opinión del Investigador, no se espera razonablemente que se exacerbe por la intervención del estudio (p. ej., pérdida auditiva).
9. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría una absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuados del IP.

10. Cualquier otra enfermedad, hallazgo en el examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados, ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento o interfiera con la obtención del consentimiento informado.

    Terapia previa/concomitante

11. Tratamiento previo o actual con un EGFR-TKI de tercera generación distinto de Osimertinib.
12. Tratamiento previo o actual con cualquier inhibidor de la vía PI3K/AKT, incluyendo pero no limitado a: Capivasertib u otros inhibidores de AKT, inhibidores de PI3K, o agentes dirigidos a nodos clave en esta vía (p. ej., terapias moduladoras de PTEN).
13. Uso concomitante de productos herbales o naturales destinados como tratamiento o profilaxis para cualquier tipo de cáncer.
14. Radioterapia de campo amplio (incluyendo radioisótopos terapéuticos como estroncio 89) administrada ≤ 28 días o radioterapia de campo limitado para paliación ≤ 14 días antes de iniciar la intervención del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
15. Cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio. Se permiten procedimientos como la colocación de acceso vascular, biopsia por mediastinoscopia o biopsia por cirugía torácica asistida por video (VATS).
16. Terapia sistémica: Exposición previa a cualquier agente anticanceroso distinto de los especificados en el protocolo (p. ej. terapia hormonal como agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH]) sin un período de lavado apropiado antes de la inscripción, por ejemplo, inscripción dentro de las 3 vidas medias de un agente anticanceroso de molécula pequeña, o dentro de las 4 semanas para cualquier agente anticanceroso basado en anticuerpos.

17. Participantes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser inductores fuertes (al menos 3 semanas antes), inductores moderados (al menos 2 semanas antes) o inhibidores fuertes de CYP3A4 (al menos 2 semanas antes). Todos los participantes deben tratar de evitar el uso concomitante de cualquier medicamento, suplemento herbal y/o ingestión de alimentos con efectos inductores o inhibidores conocidos sobre CYP3A4. Cualquier medicación concomitante que pueda interferir con la seguridad y eficacia de Osimertinib según la información de prescripción de Osimertinib y las directrices clínicas locales.

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

18. Participación en otro estudio clínico con una intervención de estudio o dispositivo medicinal en investigación administrado en las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio o inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencional.

    Otras exclusiones

19. Antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de Capivasertib u Osimertinib o fármacos con una estructura química o clase similar.
20. Mujeres que están actualmente embarazadas (confirmado con prueba de embarazo positiva) o amamantando o planeando quedar embarazadas.
21. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del Investigador como al personal del sitio del estudio).