Osimertinib Mais Capivasertib em CPNPC com Alterações PIK3CA/AKT1/PTEN Após Osimertinib Prévio de 1ª Linha (Precision)

Critérios de inclusão

Consentimento informado

1. Fornecimento de formulário de consentimento informado (FCI) assinado e datado, por escrito, antes de quaisquer procedimentos obrigatórios e não obrigatórios específicos do estudo, colheita de amostras e análises

   Idade

2. Participantes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos no momento da assinatura do FCI.

   Tipo de participante e características da doença

3. CPNPC localmente avançado ou metastático não escamoso, confirmado histológica ou citologicamente, que não seja passível de terapia curativa.
4. Mutações sensíveis do EGFR documentadas (deleção do exão 19, mutação L858R) antes da primeira linha de terapia com inibidor de tirosina quinase do EGFR (EGFR-TKI).

5. Progressão radiológica documentada no tratamento de primeira linha com Osimertinibe em monoterapia ou Osimertinibe mais quimioterapia:

   • Participantes tratados com Osimertinibe no cenário adjuvante podem ser incluídos se a progressão ocorreu < 6 meses após a última dose.
   • Os participantes devem ser naive a imunoterapia (ou seja, inibidor da proteína 1 de morte celular programada [PD-1], inibidor do ligando 1 da proteína 1 de morte celular programada [PD-L1], inibidor da proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos) no cenário metastático.
   • Imunoterapia prévia no cenário neoadjuvante ou adjuvante é aceitável, desde que o tratamento tenha sido concluído há mais de 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática/recorrente.

6. Fornecimento obrigatório do número necessário de amostras de tecido tumoral em FFPE para teste de mutações PIK3CA e/ou mutações AKT1 e/ou mutações de perda de função (LOF) do PTEN, que cumpra os seguintes requisitos:

   • Obtidas após progressão na terapia prévia com Osimertinibe em monoterapia ou Osimertinibe mais quimioterapia como tratamento de primeira linha.
   • A amostra deve atender aos requisitos definidos no Manual do Laboratório Central e no Manual de Testes de Diagnóstico.
   • Apresentar alterações PIK3CA e/ou AKT1 e/ou PTEN determinadas por teste de sequenciação de nova geração (NGS) por um laboratório central designado pelo patrocinador, em amostra tumoral colhida após progressão no tratamento prévio com Osimertinibe.
7. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, não biopsiada durante o período de rastreio, que possa ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no maior diâmetro (exceto gânglios linfáticos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com TC ou RM, que seja adequada para medições repetidas precisas. Se existir apenas uma lesão mensurável, é aceitável ser utilizada se os exames de avaliação tumoral na linha de base forem realizados pelo menos 14 dias após a colheita da amostra tumoral de rastreio.

8. Reserva medular e função orgânica adequadas, conforme segue:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5x10⁹/L.
   • Contagem de plaquetas ≥100x10⁹/L.
   • Hemoglobina (Hb) ≥90g/L.
   • Bilirrubina total ≤1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou ≤3 vezes o LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas.
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 LSN (ou ≤5 LSN na presença de metástases hepáticas).
   • Creatinina sérica ≤1,5 LSN ou depuração da creatinina (CCr) ≥50mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina é necessária apenas quando a creatinina for >1,5 vezes o LSN.
9. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

10. Os doentes com vírus da hepatite B (VHB) são elegíveis para inclusão apenas se cumprirem todos os seguintes critérios:

    • Ausência demonstrada de coinfecção por vírus da hepatite C (VHC) ou histórico de coinfecção por VHC
    • Ausência demonstrada de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH)
    • Participantes com infeção ativa por VHB são elegíveis se estiverem:
    • A receber tratamento antiviral durante pelo menos 6 semanas antes do tratamento do estudo, o DNA do VHB está suprimido para <100 UI/mL e os níveis de transaminases estão abaixo do LSN.
    • Participantes com uma infeção por VHB resolvida ou crónica são elegíveis se estiverem:
    • Negativos para HBsAg e positivos para anticorpo do núcleo da hepatite B [anti-HBc IgG ou anti-HBc Ab total]. Além disso, os doentes devem ser encaminhados para um hepatologista local e tratados de acordo com as diretrizes locais.

    ou

    • Positivos para HBsAg, mas há > 6 meses têm níveis de transaminases abaixo do LSN e níveis de DNA do VHB abaixo de <100 UI/mL ou abaixo do limite de deteção do kit de teste disponível localmente (ou seja, estão num estado de portador inativo). Além disso, os doentes devem estar a receber profilaxia antiviral durante 2-4 semanas antes do tratamento do estudo.

    Os doentes com VIH são elegíveis para inclusão apenas se cumprirem todos os seguintes critérios:

    • Ausência demonstrada de coinfecção VHB/VHC
    • Carga viral de RNA indetetável durante 6 meses
    • Contagem de CD4+ >350 células/µL
    • Sem histórico de infeção oportunista definidora de SIDA nos últimos 12 meses

    Estável durante pelo menos 4 semanas com os mesmos medicamentos anti-VIH.

11. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
12. Disposição e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e de seguimento. Reprodução

13. As mulheres devem usar métodos contracetivos altamente eficazes e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da administração se tiverem potencial de gravidez, ou devem ter evidência de não ter potencial de gravidez ao cumprir um dos seguintes critérios no rastreio:

    • Pós-menopausa definida como idade de 50 anos ou mais e amenorreia durante pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos.
    • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopáusica para a instituição.
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não ligadura das trompas.

    Mais informações no Apêndice C (Definição de Mulheres com Potencial de Gravidez e Métodos Contracetivos Aceitáveis).

14. Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contraceção de barreira. Critérios de exclusão

Condições médicas

1. Serão excluídos doentes que apresentem mutações condutoras acionáveis simultâneas com terapias direcionadas aprovadas localmente (por exemplo, amplificação de MET).
2. Histórico médico prévio de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides, ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.

3. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose definidas por qualquer um dos seguintes:

   • Glicose em jejum ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL) ou 2 horas após ingestão de solução de glicose, glicose no sangue ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) no rastreio. Nota: para qualquer doente com evidência de controlo da glicose prejudicado ou resistência à insulina, consulte as Diretrizes de Gestão da Toxicidade do Capivasertibe.

4. Qualquer evidência de doenças sistémicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do doente no ensaio ou que ponha em risco o cumprimento do protocolo, ou infeção ativa (por exemplo, doentes a receber tratamento para infeção) incluindo hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou infeção ativa não controlada pelo vírus da hepatite B (VHB), ou infeção ativa por tuberculose (avaliação clínica que pode incluir histórico clínico, exame físico e achados radiográficos, ou teste de tuberculose de acordo com a prática local).

   • O rastreio de condições crónicas não é necessário.

5. Compressão da medula espinhal, metástase leptomeníngea ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis e não exijam esteroides durante pelo menos 4 semanas antes do início da intervenção do estudo.

6. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • QTc corrigido médio em repouso >470 msec, obtido a partir de eletrocardiogramas (ECGs) em triplicado, utilizando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de rastreio.
   • Histórico de prolongamento do QT associado a outros medicamentos que exigiu a descontinuação desse medicamento.
   • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau.
   • Histórico médico significativo para arritmia (por exemplo, contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (Grau 3 da Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE]), fibrilhação auricular sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Participantes com fibrilhação auricular controlada por medicação ou arritmias controladas por pacemakers podem ser autorizados a entrar no estudo com base no julgamento do Investigador, sendo recomendada consulta com cardiologista.

   • Doente com quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, tais como anormalidades eletrolíticas, incluindo:

     • Hipocaliémia|* ≥ Grau 2 CTCAE.
     • Insuficiência cardíaca, síndrome do QT longo congénita, histórico familiar de síndrome do QT longo, ou morte súbita inexplicada abaixo dos 40 anos em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes.
     • A correção de anormalidades eletrolíticas deve ser documentada antes da primeira dose.
   • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: bypass da artéria coronária, angioplastia, stent vascular, enfarte do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva Grau 2 da New York Heart Association (NYHA).
7. Histórico de outra neoplasia primária, exceto para neoplasia tratada com intenção curativa sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose do produto de investigação (PI) e de baixo risco potencial de recorrência. Exceções incluem cancro de pele não melanoma adequadamente ressecado e doença in situ tratada curativamente.
8. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia prévia superiores ao grau 1 CTCAE no momento do início do tratamento do estudo, exceto alopécia e neuropatia relacionada com terapia prévia com platina de grau 2. Participantes com toxicidade irreversível que, na opinião do Investigador, não se espera razoavelmente que seja exacerbada pela intervenção do estudo podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva).
9. Náuseas e vómitos refratários, doenças gastrointestinais crónicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa prévia que impediria a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequados do PI.

10. Qualquer outra doença, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento de investigação, possa afetar a interpretação dos resultados, coloque o doente em alto risco de complicações do tratamento ou interfira com a obtenção do consentimento informado.

    Terapia prévia/concomitante

11. Tratamento prévio ou atual com um EGFR-TKI de terceira geração diferente do Osimertinibe.
12. Tratamento prévio ou atual com quaisquer inibidores da via PI3K/AKT, incluindo, mas não se limitando a: Capivasertibe ou outros inibidores de AKT, inibidores de PI3K, ou agentes que visam nós-chave nesta via (por exemplo, terapias moduladoras de PTEN).
13. Uso concomitante de produtos à base de plantas ou naturais destinados ao tratamento ou profilaxia de qualquer tipo de cancro.
14. Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como o estrôncio 89) administrada ≤ 28 dias ou radioterapia de campo limitado para paliação ≤ 14 dias antes do início da intervenção do estudo, ou não recuperação dos efeitos secundários de tal terapia.
15. Cirurgia maior ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas da primeira dose da intervenção do estudo ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o estudo. Procedimentos como colocação de acesso vascular, biópsia por mediastinoscopia ou biópsia por cirurgia torácica vídeo-assistida (CTVA) são permitidos.
16. Terapia sistémica: Exposição prévia a quaisquer agentes anticancerígenos diferentes daqueles especificados no protocolo (por exemplo, terapia hormonal como agonistas da hormona libertadora de hormona luteinizante [LHRH]) sem período de washout apropriado antes da inscrição, por exemplo, inscrição dentro de 3 meias-vidas de um agente anticancerígeno de pequena molécula, ou dentro de 4 semanas para quaisquer agentes anticancerígenos baseados em anticorpos.

17. Participantes que atualmente recebem (ou não conseguem parar de usar antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos à base de plantas conhecidos por serem indutores fortes (pelo menos 3 semanas antes), indutores moderados (pelo menos 2 semanas antes) ou inibidores fortes do CYP3A4 (pelo menos 2 semanas antes). Todos os participantes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos à base de plantas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores ou inibidores conhecidos no CYP3A4. Qualquer medicação concomitante que possa interferir com a segurança e eficácia do Osimertinibe com base na informação de prescrição do Osimertinibe e nas diretrizes clínicas locais.

    Experiência prévia/concorrente em estudo clínico

18. Participação em outro estudo clínico com uma intervenção de estudo ou dispositivo medicinal de investigação administrado nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo ou inscrição concorrente em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de seguimento de um estudo intervencional.

    Outras exclusões

19. Histórico de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos do Capivasertibe ou Osimertinibe ou a medicamentos com estrutura química ou classe semelhante.
20. Mulheres que estão atualmente grávidas (confirmado com teste de gravidez positivo) ou a amamentar ou planeando engravidar.
21. Envolvimento no planeamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal do Investigador como/ou ao pessoal do local do estudo).