Osimertinib pluss Capivasertib i NSCLC med PIK3CA/AKT1/PTEN-forandringer etter tidligere 1L Osimertinib (Precision)

Inklusjonskriterier

Informert samtykke

1. Innhenting av signert og datert, skriftlig informert samtykkeerklæring (ICF) før eventuelle obligatoriske og ikke-obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser

   Alder

2. Mann eller kvinne, alder ≥18 år på tidspunktet for signering av ICF.

   Deltakertype og sykdomsegenskaper

3. Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-plattecellet lokalt avansert eller metastatisk NSCLC som ikke er egnet for kurativ behandling.
4. Dokumentert EGFR-følsomme mutasjoner (exon19-deleksjon, L858R-mutasjon) før første linje EGFR-TKI-behandling.

5. Dokumentert radiologisk progresjon på første linje behandling med Osimertinib monoterapi eller Osimertinib pluss kjemoterapi:

   • Deltakere behandlet med Osimertinib i adjuvans kan inkluderes hvis progresjon skjedde < 6 måneder etter siste dose.
   • Deltakere må være immunterapi (dvs. programmed cell death protein 1 [PD-1]-hemmer, programmed cell death protein 1 ligand 1 [PD-L1]-hemmer, Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4-hemmer) naive i metastatisk setting.
   • Tidligere immunterapi i neoadjuvant eller adjuvant setting er akseptabelt forutsatt at behandlingen ble fullført mer enn 6 måneder før metastatisk/gjentatt sykdom ble diagnostisert.

6. Obligatorisk tilgjengeliggjøring av det nødvendige antallet FFPE vevsprøver for PIK3CA-mutasjoner og/eller AKT1-mutasjoner og/eller PTEN tap-av-funksjon (LOF) mutasjonstesting, som oppfyller følgende krav:

   • Innhentet etter progresjon på tidligere Osimertinib monoterapi eller Osimertinib pluss kjemoterapi som første linje behandling.
   • Prøven må oppfylle kravene definert i Central Laboratory Manual og Diagnostic Testing Manual.
   • Ha PIK3CA- og/eller AKT1- og/eller PTEN-forandringer som bestemt av NGS-testing av en sponsor-designert sentrallaboratorium på vevsprøve innsamlet etter progresjon på tidligere Osimertinib-behandling.
7. Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålt, ikke biopsiert i løpet av screeningsperioden, som kan nøyaktig måles ved baseline som ≥ 10 mm i lengste diameter (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med CT eller MRI, som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger. Hvis bare én målebar lesjon eksisterer, er det akseptabelt å bruke den hvis baseline tumorvurderingsskanninger gjøres minst 14 dager etter at screeningsvevsprøveinnsamling er utført.

8. Tilstrekkelig benmargreserve og organfunksjon som følger:

   • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5x109/L.
   • Platelettantall ≥100x109/L.
   • Hemoglobin (Hb) ≥90g/L.
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller ≤3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser.
   • Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤2,5ULN (eller ≤5 ULN i nærvær av levermetastaser).
   • Serumkreatinin ≤1,5 ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥50mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance kreves bare når kreatinin er >1,5 ganger ULN.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

10. Pasienter med hepatitt B-virus (HBV) er kun kvalifisert for inklusjon hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

    • Påvist fravær av hepatitt C-virus (HCV) ko-infeksjon eller historikk med HCV ko-infeksjon
    • Påvist fravær av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
    • Deltakere med aktiv HBV-infeksjon er kvalifisert hvis de:
    • Mottar antiviralt behandling i minst 6 uker før studibehandling, HBV-DNA er undertrykt til <100 IU/mL og transaminasennivåer er under ULN.
    • Deltakere med en løst eller kronisk HBV-infeksjon er kvalifisert hvis de:
    • Negative for HBsAg og positive for hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc IgG eller totalt anti-HBc Ab]. I tillegg bør pasienter henvises til en lokal hepatolog og behandles i henhold til lokale retningslinjer.

    eller

    • Positive for HBsAg, men i > 6 måneder har hatt transaminasennivåer under ULN og HBV-DNA-nivåer under <100 IU/mL eller under detekteringsgrensen for lokalt tilgjengelig testsett (dvs. er i en inaktiv bærerstatus). I tillegg må pasienter motta antiviralt profylakse i 2-4 uker før studibehandling.

    Pasienter med HIV er kun kvalifisert for inklusjon hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

    • Påvist fravær av HBV/HCV ko-infeksjon
    • Uoppdaget viral RNA-mengde i 6 måneder
    • CD4+-antall >350 celler/µL
    • Ingen historikk med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen de siste 12 månedene

    Stabil i minst 4 uker på de samme anti-HIV-medikamentene.

11. Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
12. Villighet og evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer. Reproduksjon

13. Kvinner må bruke svært effektive prevensjonsmidler, og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis de er i fruktbar alder, eller må ha bevis på ikke-fruktbar alder ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal definert som 50 år eller eldre og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av all eksogen hormonbehandling.
    • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogen hormonbehandling og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausalt område for institusjonen.
    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligatur.

    Ytterligere informasjon i Vedlegg C (Definisjon av kvinner i fruktbar alder og akseptable prevensjonsmetoder).

14. Mannlige deltakere må være villige til å bruke barriereprevension. Eksklusjonskriterier

Medisinske tilstander

1. Pasienter med samtidige aktiverbare drivermutasjoner med lokalt godkjente målrettede terapier (f.eks. MET-amplifikasjon) vil bli ekskludert.
2. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålepneumonitt som krevde steroidbehandling, eller noe bevis på klinisk aktiv ILD.

3. Klinisk signifikante abnormaliteter av glukosemetabolisme definert av noen av følgende:

   • Faste glukose ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL) eller 2 timer etter glukoseløsning inntak, blodglukose ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) ved screening. Merk: for enhver pasient med tegn på nedsatt glukosekontroll eller insulinresistens, se Capivasertib Toxicity Management Guidelines.

4. Noe bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktiv blødningsdiatese, som etter forskerens mening gjør det uønskelig for pasienten å delta i studien eller som vil sette etterlevelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon (f.eks. pasienter som mottar behandling for infeksjon) inkludert hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv ukontrollert hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, eller aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan inkludere klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiologiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).

   • Screening for kroniske tilstander er ikke nødvendig.

5. Ryggmargskompression, leptomeningeal metastase, eller hjernemetastaser med mindre de er asymptomatiske, stabile, og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studieintervensjon.

6. Noen av følgende hjertekriterier:

   • Gjennomsnittlig hvilende korrigert QTc >470 msek, hentet fra triplikat elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av screeningsklinikkens EKG-maskin avledet QTc-verdi.
   • Historie med QT-forlengelse assosiert med andre medikamenter som krevde avslutning av det medikamentet.
   • Eventuelle klinisk viktige abnormaliteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende EKG f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk og andregrads hjerteblokk.
   • Medisinsk historie signifikant for arytmi (f.eks. multifokal prematur ventrikulær kontraksjon, bigemini, trigemini, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller krever behandling (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3), symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltakere med atrieflimmer kontrollert av medikament eller arytmier kontrollert av pacemakere kan få lov til å delta i studien basert på forskerens vurdering med kardiologkonsultasjon anbefalt.

   • Pasient med eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for aritmiske hendelser som elektrolyttabnormaliteter inkludert:

     • Hypokalemi|* ≥ CTCAE Grad 2.
     • Hjertesvikt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom, eller uforklart plutselig død under 40 år hos førstegrads slektninger eller eventuell samtidig medikasjon kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsade de Pointes.
     • Korrigering av elektrolyttabnormaliteter bør dokumenteres før første dose.
   • Opplevd noen av følgende prosedyrer eller tilstander i de foregående 6 månedene: koronar bypass, angioplasti, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) Grad 2.
7. Historie med en annen primær malignitet unntatt malignitet behandlet med kurativ intensjon uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før første dose av undersøkelsesprodukt (IP) og med lav risiko for tilbakefall. Unntak inkluderer adekat reseksjon av ikke-melanom hudkreft og kurativt behandlet in situ-sykdom.
8. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 ved start av studibehandling unntatt alopeci og grad 2 tidligere platina-behandlingsrelatert nevropati. Deltakere med irreversibel toksisitet som ikke rimelig forventes å forverres av studieintervensjon etter forskerens mening kan inkluderes (f.eks. hørselstap).
9. Refraktør kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville forhindre tilstrekkelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon av IP.

10. Eventuell annen sykdom, fysisk undersøkelsesfunn, eller klinisk laboratoriefunn som, etter forskerens mening, gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindicerer bruk av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner eller forstyrre innhenting av informert samtykke.

    Tidligere/samtidig behandling

11. Tidligere eller nåværende behandling med en tredjegenerasjons EGFR-TKI annet enn Osimertinib.
12. Tidligere eller nåværende behandling med noen PI3K/AKT-veihemmere, inkludert men ikke begrenset til: Capivasertib eller andre AKT-hemmere, PI3K-hemmere, eller midler som retter seg mot nøkkelnoder i denne veien (f.eks. PTEN-modulerende terapier).
13. Samtidig bruk av urter eller naturprodukter beregnet som behandling eller profylakse for enhver type kreft.
14. Vidtfelt bestråling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) administrert ≤ 28 dager eller begrenset felt bestråling for lindring ≤ 14 dager før start av studieintervensjon eller har ikke kommet seg fra bivirkninger av slik behandling.
15. Stor kirurgi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker av første dose av studieintervensjon eller en forventet behov for stor kirurgi under studien. Prosedyrer som plassering av vaskulær tilgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassistert torakoskopisk kirurgi (VATS) er tillatt.
16. Systemisk behandling: Tidligere eksponering for eventuelle antikreftmidler annet enn de spesifiserte i protokollen (f.eks. hormonbehandling som luteiniserende hormon frigjørende hormon [LHRH] agonister) uten passende utvaskingsperiode før inkludering, for eksempel, inkludering innen 3 halveringstider av et småmolekylært antikreftmiddel, eller innen 4 uker for eventuelle antistoffbaserte antikreftmidler.

17. Deltakere som for tiden mottar (eller ikke kan stoppe bruken før mottak av første dose av studibehandling) medikamenter eller urtesupplementer kjent for å være sterke indusere (minst 3 uker før), moderate indusere (minst 2 uker før) eller sterke hemmer av CYP3A4 (minst 2 uker før). Alle deltakere må prøve å unngå samtidig bruk av eventuelle medikamenter, urtesupplementer og/eller inntak av matvarer med kjent induserende eller hemmende effekt på CYP3A4. Eventuell samtidig medikasjon som kan forstyrre Osimertinib sikkerhet og effekt basert på forskrivningsinformasjonen for Osimertinib og lokale kliniske retningslinjer.

    Tidligere/samtidig studieerfaring

18. Deltakelse i en annen klinisk studie med en studieintervensjon eller undersøkelsesmedisinsk enhet administrert i de 4 ukene før første dose av studieintervensjon eller samtidig inkludering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden av en intervensjonsstudie.

    Andre eksklusjoner

19. Historie med overfølsomhet for aktive eller inaktive hjelpestoffer i Capivasertib eller Osimertinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse.
20. Kvinner som for tiden er gravide (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer eller planlegger å bli gravide.
21. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både forskerpersonell og/eller personell på studiestedet).