Osimertinib Plus Capivasertib NSCLC-ben PIK3CA/AKT1/PTEN Változásokkal Korábbi 1L Osimertinib Kezelés után (Precision)

Beillesztési kritériumok

Tájékoztatott beleegyezés

1. Aláírt és dátumozott, írásbeli tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat (TBN) benyújtása minden kötelező és nem kötelező, vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt

   Életkor

2. Férfi vagy női, a TBN aláírásakor legalább 18 éves.

   Résztvevő típusa és betegség jellemzői

3. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, nem szkvamózus, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC, amely nem alkalmas gyógyító kezelésre.
4. Dokumentált EGFR érzékeny mutációk (exon19-deletió, L858R mutáció) az első vonalú EGFR-TKI terápia előtt.

5. Dokumentált radiologikus progresszió az első vonalú Osimertinib monoterápiával vagy Osimertinib plusz kemoterápiával történő kezelés során:

   • Az Osimertinibbel adjuváns kezelésben részesülő résztvevők is beilleszthetők, ha a progresszió a legutóbbi adag után 6 hónapon belül következett be.
   • A résztvevőknek immunterápiára (pl. PD-1 gátló, PD-L1 gátló, CTLA-4 gátló) naívnak kell lenniük a metasztatikus állapotban.
   • Korábbi immunterápia neoadjuváns vagy adjuváns kezelésben elfogadható, feltéve, hogy a kezelést több mint 6 hónappal a metasztatikus/recidív betegség diagnózisa előtt fejezték be.

6. A PIK3CA mutációk és/vagy AKT1 mutációk és/vagy PTEN funkcióvesztés (LOF) mutációk teszteléséhez szükséges számú FFPE tumor szövetminta kötelező biztosítása, amely megfelel a következő követelményeknek:

   • Az előző Osimertinib monoterápia vagy Osimertinib plusz kemoterápia első vonalú kezelése utáni progresszió után nyert.
   • A mintának meg kell felelnie a Központi Laboratóriumi Kézikönyvben és a Diagnosztikai Vizsgálati Kézikönyvben meghatározott követelményeknek.
   • PIK3CA és/vagy AKT1 és/vagy PTEN változásokkal kell rendelkeznie, amit a szponzor által kijelölt központi laboratórium NGS teszteléssel állapított meg az előző Osimertinib kezelés utáni progresszió során gyűjtött tumor mintán.
7. Legalább egy, korábban nem sugárkezelt, a szűrési időszakban nem biopsziált, CT-vel vagy MRI-vel alapvonalon pontosan mérhető (≥10 mm a leghosszabb átmérőben, kivéve a nyirokcsomókat, amelyek rövid tengelyének ≥15 mm-nek kell lennie) és ismételt pontos mérésre alkalmas áttét. Ha csak egy mérhető áttét létezik, az használható, ha az alapvonali tumorértékelő felvételek legalább 14 nappal a szűrési tumor minta gyűjtése után készülnek.

8. Megfelelő csontvelő tartalék és szervfunkció a következők szerint:

   • Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,5x10⁹/L.
   • Vérlemezkeszám ≥100x10⁹/L.
   • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L.
   • Teljes bilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határértéknek (ULN) vagy ≤3-szorosa ULN-nek dokumentált Gilbert-szindróma (konjugálatlan hyperbilirubinaemia) vagy májáttétek esetén.
   • Alanin-transzamináz (ALT) és aszpartát-transzamináz (AST) ≤2,5 ULN (vagy ≤5 ULN májáttétek esetén).
   • Szerum kreatinin ≤1,5 ULN vagy kreatinin clearance (CCr) ≥50 mL/perc (mért vagy Cockcroft és Gault egyenlettel számolt); a kreatinin clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin >1,5-szerese ULN-nek.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot 0 vagy 1.

10. Hepatitis B vírussal (HBV) fertőzött betegek csak akkor jogosultak beillesztésre, ha minden következő kritériumnak megfelelnek:

    • Hepatitis C vírus (HCV) kofertőzés hiánya vagy HCV kofertőzés anamnézise hiánya
    • Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés hiánya
    • Aktív HBV fertőzéssel rendelkező résztvevők jogosultak, ha:
    • Legalább 6 héttel a vizsgálati kezelés előtt antivirális kezelést kapnak, HBV DNS szupprimált <100 IU/mL-re és a transzamináz szintek ULN alatt vannak.
    • Feloldódott vagy krónikus HBV fertőzéssel rendelkező résztvevők jogosultak, ha:
    • HBsAg negatívak és hepatitis B core antitest [anti-HBc IgG vagy összes anti-HBc Ab] pozitívak. Ezenkívül a betegeket helyi hepatológushoz kell irányítani és a helyi irányelvek szerint kezelni.

    vagy

    • HBsAg pozitívak, de >6 hónapja transzamináz szintek ULN alatt és HBV DNS szintek <100 IU/mL vagy a helyileg elérhető tesztkészlet érzékenységi határa alatt vannak (azaz inaktív hordozói állapotban vannak). Ezenkívül a betegeknek 2-4 héttel a vizsgálati kezelés előtt antivirális profilaxist kell kapniuk.

    HIV-vel fertőzött betegek csak akkor jogosultak beillesztésre, ha minden következő kritériumnak megfelelnek:

    • HBV/HCV kofertőzés hiánya
    • Érzékelhetetlen vírus RNS terhelés 6 hónapja
    • CD4+ szám >350 sejt/µL
    • Nincs anamnézise AIDS-definiáló opportunista fertőzésnek az elmúlt 12 hónapban

    Stabil legalább 4 hete ugyanazon anti-HIV gyógyszereken.

11. Képesség a szájon át szedhető gyógyszerek lenyelésére és visszatartására.
12. Hajlandóság és képesség a vizsgálati és követési eljárások betartására. Reprodukció

13. A nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket kell használniuk, és gyermekvállalásra képesként negatív terhességi tesztet kell végezniük a kezelés megkezdése előtt, vagy nem gyermekvállalásra képesként kell igazolniuk ezt a szűréskor az alábbi kritériumok egyikének teljesítésével:

    • Postmenopausa definíciója: 50 éves vagy idősebb és amenorrhoeás legalább 12 hónapja minden exogén hormonális kezelés megszüntetése után.
    • Az 50 év alatti nők postmenopausálisnak tekintendők, ha amenorrhoeásak legalább 12 hónapja exogén hormonális kezelések megszüntetése után, és LH és FSH szinteik az intézmény számára postmenopausális tartományban vannak.
    • Visszafordíthatatlan sebészi sterilizáció dokumentációja hiszterectomia, kétoldali ovariectomia vagy kétoldali salpingectomia által, de nem tubális ligatio.

    További információ a C Függelékben (Gyermekvállalásra képes nők definíciója és elfogadható fogamzásgátló módszerek).

14. A férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük akadályozó fogamzásgátlás használatára. Kizárási kritériumok

Orvosi állapotok

1. A lokálisan engedélyezett célzott terápiákkal (pl. MET amplifikáció) egyidejűleg cselekvőképes driver mutációkat hordozó betegek ki lesznek zárva.
2. Interstitiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer-indukált ILD, szteroid kezelést igénylő sugár pneumonitis múltbeli anamnézise, vagy bármilyen klinikailag aktív ILD jele.

3. A glükóz anyagcsere klinikailag jelentős eltérései az alábbiak bármelyike szerint definiálva:

   • Éhomi glükóz ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL) vagy 2 órával glükóz oldat bevétele után, vércukor ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) szűréskor. Megjegyzés: minden olyan betegnél, akinél sérült glükóz kontroll vagy inzulinrezisztencia jelei vannak, utaljon a Capivasertib Toxicitás Kezelési Irányelvekre.

4. Bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség jele, beleértve a kontrollálatlan hypertoniát és aktív vérzési hajlamot, amely a vizsgáló véleménye szerint nemkívánatosá teszi a beteg részvételét a vizsgálatban vagy veszélyeztetné a protokoll betartását, vagy aktív fertőzés (pl. fertőzés kezelését kapó betegek) beleértve hepatitis C-t és humán immunhiány vírust (HIV), vagy aktív kontrollálatlan hepatitis B vírus (HBV) fertőzést, vagy aktív tuberkulózis fertőzést (klinikai értékelés, amely tartalmazhat klinikai anamnézist, fizikális vizsgálatot és radiográfiás leleteket, vagy tuberkulózis tesztelést a helyi gyakorlatnak megfelelően).

   • Krónikus állapotok szűrése nem szükséges.

5. Gerincvelő kompresszió, leptomeningealis metastasis, vagy agyi áttétek, kivéve ha aszimptomatikusak, stabilak, és nem igényelnek szteroidot legalább 4 héttel a vizsgálati intervenció megkezdése előtt.

6. Az alábbi szívkritériumok bármelyike:

   • Átlagos nyugalmi korrigált QTc >470 msec, hármas EKG-kből nyert, a szűrési klinikai EKG gép által származtatott QTc érték használatával.
   • QT meghosszabbodás anamnézise más gyógyszerekkel társulva, amelyhez annak a gyógyszernek a abbahagyása szükséges volt.
   • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal szárblokk, harmadfokú szívblokk és másodfokú szívblokk.
   • Szignifikáns anamnézis arrhythmiára (pl. multifokális kamrai extrasystole, bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia), amely szimptomatikus vagy kezelést igényel (CTCAE 3. fokozat), szimptomatikus vagy kontrollálatlan atriális fibrillation kezelés ellenére, vagy aszimptomatikus fennálló kamrai tachycardia. A gyógyszerrel kontrollált atriális fibrillationnel vagy pacemakerrel kontrollált arrhythmiákkal rendelkező résztvevők beilleszthetők a vizsgálatba a Vizsgáló ítélete alapján, kardiológus konzultációt javasolva.

   • Bármilyen tényezővel rendelkező beteg, amely növeli a QTc meghosszabbodás vagy arrhythmiás események kockázatát, mint az elektrolit rendellenességek, beleértve:

     • Hypokalaemia ≥ CTCAE 2. fokozat.
     • Szívelégtelenség, veleszületett hosszú QT szindróma, családi anamnézis hosszú QT szindrómára, vagy megmagyarázatlan hirtelen halál 40 év alatt elsőfokú rokonoknál vagy bármely egyidejű gyógyszer, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT intervallumot és Torsade de Pointes-t okoz.
     • Az elektrolit rendellenességek korrekcióját dokumentálni kell az első adag előtt.
   • Az alábbi eljárások vagy állapotok bármelyikének tapasztalata az előző 6 hónapban: coronaria bypass graft, angioplastia, vasculáris stent, myocardialis infarctus, angina pectoris, congestív szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) 2. fokozat.
7. Egy másik primer malignitás anamnézise, kivéve a gyógyító szándékkal kezelt malignitást, ismert aktív betegség nélkül ≥2 évvel a vizsgálati termék (IP) első adagja előtt és alacsony recidíva kockázattal. Kivételek közé tartozik a megfelelően reszekált nem melanoma bőrrák és gyógyító szándékkal kezelt in situ betegség.
8. Bármilyen feloldatlan toxicitás korábbi terápiából, nagyobb mint CTCAE 1. fokozat a vizsgálati kezelés megkezdésekor, kivéve alopeciát és 2. fokozatú korábbi platinaterápia kapcsolatos neuropathiát. Visszafordíthatatlan toxicitással rendelkező résztvevők, amelyeket a Vizsgáló véleménye szerint nem várható észszerűen a vizsgálati intervenció által súlyosbítani, beilleszthetők (pl. halláscsökkenés).
9. Refractory hányinger és hányás, krónikus gastrointestinalis betegségek, képtelenség a formulált termék lenyelésére vagy előző jelentős bélreszekció, amely akadályozná az IP megfelelő felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását.

10. Bármely más betegség, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló véleménye szerind észszerű gyanút ad egy olyan betegségre vagy állapotra, amely ellenjavallja a vizsgálati gyógyszer használatát, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, magas kockázatnak teszi ki a beteget a kezelési komplikációktól vagy zavarja a tájékoztatott beleegyezés megszerzését.

    Korábbi/egyidejű terápia

11. Korábbi vagy jelenlegi kezelés harmadik generációs EGFR-TKI-vel, az Osimertiniben kívül.
12. Korábbi vagy jelenlegi kezelés bármely PI3K/AKT út gátlóval, beleértve de nem kizárólagosan: Capivasertib vagy más AKT gátlókat, PI3K gátlókat, vagy ezen út kulcscsomópontjait célzó szereket (pl. PTEN-moduláló terápiák).
13. Gyógynövényi vagy természetes termékek egyidejű használata, amelyeket bármilyen típusú rák kezelésére vagy profilaxisára szánnak.
14. Széles mezős sugárterápia (beleértve terápiás radioizotópokat, mint a stroncium 89) ≤28 nappal vagy limitált mezős sugárzás palliációra ≤14 nappal a vizsgálati intervenció megkezdése előtt, vagy nem lábadt fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
15. Nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati intervenció első adagjától számított 4 héten belül, vagy várt szükségesség nagy műtétre a vizsgálat során. Olyan eljárások, mint vasculáris hozzáférés elhelyezése, mediastinoszkópiás biopszia vagy VATS biopszia megengedettek.
16. Szisztémás terápia: Korábbi expozíció bármely rákellenes szerrel, kivéve a protokollban meghatározottakat (pl. hormonális terápia, mint LHRH agonisták) megfelelő kiürülési időszak nélkül a bevonás előtt, pl. bevonás egy kis molekulájú rákellenes szer 3 felezési idején belül, vagy bármely antitest-alapú rákellenes szer 4 héten belül.

17. Jelenleg olyan gyógyszereket vagy gyógynövényi kiegészítőket szedő (vagy képtelen abbahagyni a vizsgálati kezelés első adagja előtt) résztvevők, amelyekről ismert, hogy erős induktorok (legalább 3 héttel előtte), mérsékelt induktorok (legalább 2 héttel előtte) vagy erős CYP3A4 gátlók (legalább 2 héttel előtte). Minden résztvevőnek meg kell próbálnia elkerülni bármely gyógyszer, gyógynövényi kiegészítő és/vagy ismert induktor vagy gátló hatású CYP3A4-re vonatkozó élelmiszer egyidejű használatát. Bármely egyidejű gyógyszer, amely zavarhatja az Osimertinib biztonságát és hatékonyságát az Osimertinib előírási információja és helyi klinikai irányelvei alapján.

    Korábbi/egyidejű klinikai vizsgálati tapasztalat

18. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vizsgálati intervencióval vagy vizsgálati gyógyszeres eszközzel, amelyet a vizsgálati intervenció első adagjától számított 4 héten belül adtak, vagy egyidejű beiratkozás egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve ha megfigyelési (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakáról van szó.

    Egyéb kizárások

19. Capivasertib vagy Osimertinib aktív vagy inaktív excipienseire vagy hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekre történő túlérzékenység anamnézise.
20. Jelenleg terhes (pozitív terhességi teszttel igazolt) vagy szoptató nők, vagy terhességet tervező nők.
21. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában (vonatkozik mind a Vizsgáló személyzetére és/vagy a vizsgálati helyszín személyzetére).