Osimertinib plus Capivasertib i NSCLC med PIK3CA/AKT1/PTEN-ændringer efter tidligere 1. linjes Osimertinib-behandling (Precision)

Inklusionskriterier

Informert samtykke

1. Aflægning af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykkeformular (ICF) før nogen obligatoriske og ikke-obligatoriske studie-specifikke procedurer, prøvetagning og analyser

   Alder

2. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.

   Deltagertype og sygdomsegenskaber

3. Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-pladecelle lokal fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke er egnet til kurativ behandling.
4. Dokumenteret EGFR-følsomme mutationer (exon19-sletning, L858R-mutation) før første-linje EGFR-TKI-behandling.

5. Dokumenteret radiologisk progression under første-linje behandling med Osimertinib-monoterapi eller Osimertinib plus kemoterapi:

   • Deltagere behandlet med Osimertinib i adjuvans kan inkluderes, hvis progression opstod < 6 måneder efter sidste dosis.
   • Deltagere skal være immunterapi-naive (dvs. programmert celledød protein 1 [PD-1]-hæmmer, programmert celledød protein 1 ligand 1 [PD-L1]-hæmmer, Cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4-hæmmer) i metastatisk setting.
   • Tidligere immunterapi i neoadjuvant eller adjuvant setting er acceptabelt, forudsat behandlingen blev afsluttet mere end 6 måneder før metastatisk/recidiverende sygdom blev diagnosticeret.

6. Obligatorisk levering af det krævede antal FFPE-tumørvævprøver til PIK3CA-mutationer og/eller AKT1-mutationer og/eller PTEN-funktionstab (LOF)-mutationstestning, som opfylder følgende krav:

   • Indsamlet efter progression på tidligere Osimertinib-monoterapi eller Osimertinib plus kemoterapi som første-linje behandling.
   • Prøven skal opfylde kravene defineret i Central Laboratoriehåndbog og Diagnostisk Testhåndbog.
   • Har PIK3CA- og/eller AKT1- og/eller PTEN-forandringer som bestemt af NGS-testning af en sponsor-designet centralt laboratorium på tumørprøve indsamlet efter progression på tidligere Osimertinib-behandling.
7. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, ikke biopseret i screeningsperioden, som kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥10 mm i længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥15 mm) med CT eller MRI, som er egnet til nøjagtige gentagne målinger. Hvis kun én målelig læsion eksisterer, er det acceptabelt at bruge den, hvis baseline-tumørvurderingsscanninger udføres mindst 14 dage efter screenings-tumørprøveindsamling er udført.

8. Tilstrækkelig knoglemarvreserve og organfunktion som følger:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5x10⁹/L.
   • Thrombocytantal ≥100x10⁹/L.
   • Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L.
   • Total bilirubin ≤1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) eller ≤3 gange ULN i tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser.
   • Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤2,5 ULN (eller ≤5 ULN i tilstedeværelse af levermetastaser).
   • Serumkreatinin ≤1,5 ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekræftelse af kreatininclearance kræves kun, når kreatinin er >1,5 gange ULN.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

10. Patienter med hepatitis B-virus (HBV) er kun berettiget til inklusion, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

    • Påvist fravær af hepatitis C-virus (HCV) co-infektion eller historie for HCV co-infektion
    • Påvist fravær af human immundefektvirus (HIV) infektion
    • Deltagere med aktiv HBV-infektion er berettigede, hvis de:
    • Modtager antiviral behandling i mindst 6 uger før studiebehandling, HBV-DNA er undertrykt til <100 IU/mL og transaminaseniveauer er under ULN.
    • Deltagere med en opløst eller kronisk HBV-infektion er berettigede, hvis de:
    • Negative for HBsAg og positive for hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc IgG eller total anti-HBc Ab]. Derudover bør patienter henvises til en lokal hepatolog og behandles i henhold til lokale retningslinjer.

    eller

    • Positive for HBsAg, men i >6 måneder har haft transaminaseniveauer under ULN og HBV-DNA-niveauer under <100 IU/mL eller under den detekterbare grænse for lokalt tilgængeligt testkit (dvs. er i en inaktiv bærerstatus). Derudover skal patienter modtage antiviral profylakse i 2-4 uger før studiebehandling.

    Patienter med HIV er kun berettiget til inklusion, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

    • Påvist fravær af HBV/HCV co-infektion
    • Uopdaget viral RNA-belastning i 6 måneder
    • CD4+-antal på >350 celler/µL
    • Ingen historie for AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder

    Stabil i mindst 4 uger på de samme anti-HIV-medikamenter.

11. Evne til at synke og beholde orale mediciner.
12. Villighed og evne til at overholde studie- og opfølgningsprocedurer. Reproduktion

13. Kvinder skal bruge højeffektive præventionsforanstaltninger og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder, eller skal have bevis for ikke-fødedygtig potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal defineret som 50 år eller ældre og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling.
    • Kvinder under 50 år ville blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogen hormonbehandling og med LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for institutionen.
    • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligatur.

    Yderligere information i Bilag C (Definition af Kvinder i Fødedygtig Alder og Acceptable Præventionsmetoder).

14. Mandlige deltagere skal være villige til at bruge barriereprævention. Eksklusionskriterier

Medicinske tilstande

1. Patienter med samtidige behandlingsbare drivermutationer med lokal godkendte målrettede terapier (f.eks. MET-forstærkning) vil blive ekskluderet.
2. Tidligere medicinsk historie for interstitiel lunge sygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.

3. Klinisk signifikante abnormaliteter af glukosemetabolismen som defineret af en af følgende:

   • Fastende glukose ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL) eller 2 timer efter glukoseopløsningsindtag, blodglukose ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) ved screening. Bemærk: for enhver patient med tegn på nedsat glukosekontrol eller insulinresistens, henvises til Capivasertib Toksicitetshåndteringsretningslinjer.

4. Ethvert tegn på svær eller ukontrolleret systemisk sygdom, inklusive ukontrolleret hypertension og aktiv blødningsdiatese, som efter undersøgers mening gør det uønskeligt for patienten at deltage i forsøget eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion (f.eks. patienter, der modtager behandling for infektion) inklusive hepatitis C og human immundefektvirus (HIV), eller aktiv ukontrolleret hepatitis B-virus (HBV) infektion, eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund, eller tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis).

   • Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet.

5. Rygmarvskompression, leptomeningeal metastase eller hjernemetastaser, medmindre asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af studieintervention.

6. Nogen af følgende kardiale kriterier:

   • Gennemsnitlig hvilende korrigeret QTc >470 msek, opnået fra triplikat elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine afledte QTc-værdi.
   • Historie for QT-forlængelse associeret med andre lægemidler, som krævede afbrydelse af det pågældende lægemiddel.
   • Nogen klinisk vigtige abnormaliteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende EKG, f.eks. komplet venstre bundtelblok, tredjegrads hjerteblok og andengrads hjerteblok.
   • Medicinsk historie signifikant for arytmi (f.eks. multifokale for tidlige ventrikulære kontraktioner, bigemini, trigemini, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren på trods af behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltagere med atrieflimren kontrolleret af medicin eller arytmier kontrolleret af pacemakere kan tillades at indgå i studiet baseret på undersøgers skøn med anbefalet kardiologkonsultation.

   • Patient med nogen faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for aritmiske begivenheder såsom elektrolytubalancer inklusive:

     • Hypokaliæmi|* ≥ CTCAE Grad 2.
     • Hjertesvigt, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie for lang QT-syndrom, eller uforklarlig pludselig død under 40 år i førstegradsslægtninge eller nogen samtidig medicin kendt for at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsade de Pointes.
     • Korrektion af elektrolytubalancer skal dokumenteres før første dosis.
   • Oplevelse af nogen af følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronar bypass, angioplasti, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestivt hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) Grad 2.
7. Historie for en anden primær malignitet undtagen malignitet behandlet med kurativ hensigt uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før første dosis af undersøgelsesprodukt (IP) og med lav risiko for recidiv. Undtagelser inkluderer adækvat resekeret ikke-melanom hudkræft og kurativt behandlet in situ-sygdom.
8. Nogen uopklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 på tidspunktet for start af studiebehandling undtagen alopeci og grad 2 tidligere platin-behandlingsrelateret neuropati. Deltagere med irreversibel toksicitet, som ikke rimeligt forventes at blive forværret af studieintervention efter undersøgers mening, kan inkluderes (f.eks. høretab).
9. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at synke det formulerede produkt eller tidligere signifikant tarmresektion, der ville forhindre tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af IP.

10. Nogen anden sygdom, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, som efter undersøgers mening giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af et undersøgelseslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af resultaterne, gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer eller forstyrre opnåelse af informeret samtykke.

    Tidligere/samtidig behandling

11. Tidligere eller nuværende behandling med en tredjegenerations EGFR-TKI andet end Osimertinib.
12. Tidligere eller nuværende behandling med enhver PI3K/AKT-vej-hæmmer, inklusive men ikke begrænset til: Capivasertib eller andre AKT-hæmmere, PI3K-hæmmere, eller midler rettet mod centrale noder i denne vej (f.eks. PTEN-modulerende terapier).
13. Samtidig brug af urter eller naturprodukter beregnet som behandling eller profylakse for enhver type kræft.
14. Bredfelt bestråling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) administreret ≤28 dage eller begrænset feltbestråling for palliation ≤14 dage før start af studieintervention eller ikke er kommet sig over bivirkningerne af sådan behandling.
15. Større kirurgi eller signifikant traumatisk skade inden for 4 uger af første dosis af studieintervention eller forventet behov for større kirurgi under studiet. Procedurer såsom placering af vaskulær adgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassisteret thorakoskopisk kirurgi (VATS) er tilladt.
16. Systemisk behandling: Tidligere eksponering for enhver anti-kræftmidler andre end dem specificeret i protokollen (f.eks. hormonbehandling såsom luteiniserende hormonfrigivende hormon [LHRH] agonister) uden passende udvaskningsperiode før indmeldelse, for eksempel indmeldelse inden for 3 halveringstider for et småmolekyle anti-kræftmiddel, eller inden for 4 uger for ethvert antistof-baseret anti-kræftmidler.

17. Deltagere, der i øjeblikket modtager (eller ikke kan stoppe brugen før modtagelse af første dosis af studiebehandling) medicin eller urtesupplementer kendt for at være stærke induktorer (mindst 3 uger før), moderate induktorer (mindst 2 uger før) eller stærke hæmmere af CYP3A4 (mindst 2 uger før). Alle deltagere skal forsøge at undgå samtidig brug af enhver medicin, urtesupplementer og/eller indtagelse af fødevarer med kendt inducerende eller hæmmende effekt på CYP3A4. Enhver samtidig medicin, der kan forstyrre Osimertinib sikkerhed og effektivitet baseret på Osimertinibs forskrivningsinformation og lokale kliniske retningslinjer.

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

18. Deltagelse i et andet klinisk studie med en studieintervention eller undersøgelsesmedicinsk enhed administreret i de 4 uger før første dosis af studieintervention eller samtidig indmeldelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller under opfølgningsperioden af et interventionelt studie.

    Andre eksklusioner

19. Historie for overfølsomhed overfor aktive eller inaktive hjælpestoffer af Capivasertib eller Osimertinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse.
20. Kvinder, der i øjeblikket er gravide (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammer eller planlægger at blive gravide.
21. Involvering i planlægning og/eller gennemførelse af studiet (gælder både undersøgerpersonale og/eller personale på studiestedet).