Osimertinib plus capivasertib dans le CBNPC avec altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN après un traitement antérieur par osimertinib en première ligne (Precision)

Critères d'inclusion

Consentement éclairé

1. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé (FCI) daté et signé avant toute procédure, prélèvement et analyse spécifiques à l'étude, obligatoires ou non obligatoires

   Âge

2. Âge ≥18 ans, homme ou femme, au moment de la signature du FCI.

   Type de participant et caractéristiques de la maladie

3. CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement et ne pouvant pas être traité de manière curative.
4. Mutations sensibles de l'EGFR documentées (délétion de l'exon 19, mutation L858R) avant la première ligne de traitement par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR.

5. Progression radiologique documentée sous traitement de première ligne par Osimertinib en monothérapie ou Osimertinib plus chimiothérapie :

   • Les participants traités par Osimertinib en adjuvant peuvent être inclus si la progression est survenue < 6 mois après la dernière dose.
   • Les participants doivent être naïfs d'une immunothérapie (c'est-à-dire, inhibiteur de la protéine de mort cellulaire programmée 1 [PD-1], inhibiteur du ligand 1 de la protéine de mort cellulaire programmée 1 [PD-L1], inhibiteur de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques) dans le cadre métastatique.
   • Une immunothérapie antérieure en néoadjuvant ou adjuvant est acceptable à condition que le traitement ait été terminé plus de 6 mois avant le diagnostic de la maladie métastatique/récurrente.

6. Fourniture obligatoire du nombre requis d'échantillons de tissu tumoral FFPE pour le test des mutations PIK3CA et/ou des mutations AKT1 et/ou des mutations de perte de fonction (LOF) de PTEN, répondant aux exigences suivantes :

   • Obtenus après progression sous traitement antérieur par Osimertinib en monothérapie ou Osimertinib plus chimiothérapie comme traitement de première ligne.
   • L'échantillon doit répondre aux exigences définies dans le Manuel du Laboratoire Central et le Manuel des Tests Diagnostiques.
   • Présenter des altérations de PIK3CA et/ou AKT1 et/ou PTEN déterminées par test NGS par un laboratoire central désigné par le promoteur sur un échantillon tumoral prélevé après progression sous traitement antérieur par Osimertinib.
7. Au moins une lésion, non irradiée antérieurement, non biopsiée pendant la période de sélection, pouvant être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le plus grand diamètre (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un petit axe ≥ 15 mm) par scanner ou IRM, et pouvant faire l'objet de mesures répétées précises. Si une seule lésion mesurable existe, elle peut être utilisée si les scanners d'évaluation tumorale de base sont effectués au moins 14 jours après la réalisation du prélèvement de l'échantillon tumoral de sélection.

8. Réserve médullaire et fonction organique adéquates comme suit :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5x10⁹/L.
   • Numération plaquettaire ≥100x10⁹/L.
   • Hémoglobine (Hb) ≥90g/L.
   • Bilirubine totale ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques.
   • Alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤2,5 LSN (ou ≤5 LSN en présence de métastases hépatiques).
   • Créatinine sérique ≤1,5 LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est >1,5 fois la LSN.
9. État général (Performance Status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

10. Les patients atteints du virus de l'hépatite B (VHB) ne sont éligibles à l'inclusion que s'ils remplissent tous les critères suivants :

    • Absence démontrée de co-infection par le virus de l'hépatite C (VHC) ou antécédent de co-infection par le VHC
    • Absence démontrée d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
    • Les participants avec une infection active par le VHB sont éligibles s'ils :
    • Reçoivent un traitement antiviral pendant au moins 6 semaines avant le traitement de l'étude, l'ADN du VHB est supprimé à <100 UI/mL et les taux de transaminases sont inférieurs à la LSN.
    • Les participants avec une infection par le VHB résolue ou chronique sont éligibles s'ils :
    • Sont négatifs pour l'AgHBs et positifs pour l'anticorps anti-core du VHB [anti-HBc IgG ou anti-HBc total]. De plus, les patients doivent être référés à un hépatologue local et traités selon les directives locales.

    ou

    • Positifs pour l'AgHBs, mais depuis > 6 mois ont des taux de transaminases inférieurs à la LSN et des taux d'ADN du VHB inférieurs à <100 UI/mL ou inférieurs à la limite de détection du kit de test disponible localement (c'est-à-dire, sont dans un état de porteur inactif). De plus, les patients doivent recevoir une prophylaxie antivirale 2 à 4 semaines avant le traitement de l'étude.

    Les patients atteints du VIH ne sont éligibles à l'inclusion que s'ils remplissent tous les critères suivants :

    • Absence démontrée de co-infection VHB/VHC
    • Charge virale ARN indétectable depuis 6 mois
    • Comptage de CD4+ >350 cellules/µL
    • Aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois

    Stable depuis au moins 4 semaines sous les mêmes médicaments anti-VIH.

11. Capacité à avaler et à retenir les médicaments oraux.
12. Volonté et capacité à se conformer aux procédures de l'étude et de suivi. Reproduction

13. Les femmes doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer, ou doivent avoir la preuve d'une non-capacité à procréer en remplissant l'un des critères suivants au moment de la sélection :

    • Post-ménopausée définie comme âgée de 50 ans ou plus et aménorrhéique pendant au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles sont aménorrhéiques depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux de LH et FSH dans la fourchette post-ménopausique pour l'institution.
    • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas par ligature des trompes.

    Informations complémentaires dans l'Annexe C (Définition des femmes en âge de procréer et méthodes de contraception acceptables).

14. Les participants masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière. Critères d'exclusion

Affections médicales

1. Les patients porteurs de mutations actionnables concomitantes avec des thérapies ciblées approuvées localement (par exemple, amplification de MET) seront exclus.
2. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), MPI induite par un médicament, pneumonite radique ayant nécessité un traitement par stéroïdes, ou tout signe de MPI cliniquement active.

3. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose définies par l'un des éléments suivants :

   • Glycémie à jeun ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL) ou 2 heures après la prise d'une solution de glucose, glycémie ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol) à la sélection. Note : pour tout patient présentant des signes de contrôle altéré du glucose ou d'insulinorésistance, se référer aux directives de gestion de la toxicité du Capivasertib.

4. Tout signe de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris hypertension non contrôlée et diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rend la participation du patient à l'essai indésirable ou compromettrait le respect du protocole, ou infection active (par exemple, patients recevant un traitement pour une infection) incluant l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou infection active non contrôlée par le virus de l'hépatite B (VHB), ou infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure l'anamnèse, l'examen physique et les résultats radiographiques, ou test de tuberculine conforme à la pratique locale).

   • Le dépistage des affections chroniques n'est pas requis.

5. Compression médullaire, métastases leptoméningées ou métastases cérébrales, sauf si asymptomatiques, stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début de l'intervention de l'étude.

6. L'un des critères cardiaques suivants :

   • QTc corrigé moyen au repos >470 msec, obtenu à partir d'électrocardiogrammes (ECG) en triple, en utilisant la valeur QTc dérivée de l'appareil ECG de la clinique de sélection.
   • Antécédent de prolongation du QT associée à d'autres médicaments ayant nécessité l'arrêt de ce médicament.
   • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré et bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré.
   • Antécédents médicaux significatifs d'arythmie (par exemple, extrasystoles ventriculaires multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire), qui est symptomatique ou nécessite un traitement (Grade 3 de la Terminologie Commune des Critères d'Événements Indésirables [CTCAE]), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les participants avec une fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ou des arythmies contrôlées par des stimulateurs cardiaques peuvent être autorisés à participer à l'étude sur la base du jugement de l'Investigateur, avec une consultation cardiologique recommandée.

   • Patient présentant des facteurs augmentant le risque de prolongation du QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que des anomalies électrolytiques incluant :

     • Hypokaliémie |* ≥ Grade 2 CTCAE.
     • Insuffisance cardiaque, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou mort subite inexpliquée avant 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.
     • La correction des anomalies électrolytiques doit être documentée avant la première dose.
   • Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes au cours des 6 mois précédents : pontage aorto-coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive de Grade 2 selon la New York Heart Association (NYHA).
7. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception d'une tumeur maligne traitée à visée curative sans maladie active connue ≥2 ans avant la première dose du produit d'investigation (PI) et présentant un faible risque de récidive. Les exceptions incluent le cancer de la peau non mélanome réséqué de manière adéquate et la maladie in situ traitée de manière curative.
8. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 CTCAE au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2 liée à une thérapie antérieure au platine. Les participants avec une toxicité irréversible qui n'est pas raisonnablement susceptible d'être exacerbée par l'intervention de l'étude, de l'avis de l'Investigateur, peuvent être inclus (par exemple, perte auditive).
9. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou résection intestinale antérieure importante qui empêcherait une absorption, distribution, métabolisme ou excrétion adéquate du PI.

10. Toute autre maladie, constatation à l'examen physique, ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'une affection qui contre-indique l'utilisation d'un médicament d'investigation, peut affecter l'interprétation des résultats, expose le patient à un risque élevé de complications du traitement ou interfère avec l'obtention du consentement éclairé.

    Traitement antérieur/concomitant

11. Traitement antérieur ou actuel avec un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR de troisième génération autre que l'Osimertinib.
12. Traitement antérieur ou actuel avec tout inhibiteur de la voie PI3K/AKT, y compris, mais sans s'y limiter : Capivasertib ou autres inhibiteurs de l'AKT, inhibiteurs de la PI3K, ou agents ciblant les nœuds clés de cette voie (par exemple, thérapies modulant PTEN).
13. Utilisation concomitante de produits à base de plantes ou naturels destinés au traitement ou à la prophylaxie de tout type de cancer.
14. Radiothérapie à large champ (y compris les radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) administrée ≤ 28 jours ou radiothérapie à champ limité à visée palliative ≤ 14 jours avant le début de l'intervention de l'étude ou non rétabli des effets secondaires d'un tel traitement.
15. Chirurgie majeure ou traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude ou besoin prévu de chirurgie majeure pendant l'étude. Les procédures telles que la mise en place d'un accès vasculaire, une biopsie par médiastinoscopie ou une biopsie par chirurgie thoracique vidéo-assistée (VATS) sont autorisées.
16. Traitement systémique : Exposition antérieure à tout agent anticancéreux autre que ceux spécifiés dans le protocole (par exemple, hormonothérapie telle que les agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines [LHRH]) sans période de washout appropriée avant l'inclusion, par exemple, inclusion dans les 3 demi-vies d'un agent anticancéreur à petite molécule, ou dans les 4 semaines pour tout agent anticancéreur à base d'anticorps.

17. Participants recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement de l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être des inducteurs puissants (au moins 3 semaines avant), des inducteurs modérés (au moins 2 semaines avant) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (au moins 2 semaines avant). Tous les participants doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de tout médicament, supplément à base de plantes et/ou ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs ou inhibiteurs connus sur le CYP3A4. Tout médicament concomitant pouvant interférer avec la sécurité et l'efficacité de l'Osimertinib sur la base des informations de prescription de l'Osimertinib et des directives cliniques locales.

    Expérience d'étude clinique antérieure/concomitante

18. Participation à une autre étude clinique avec une intervention d'étude ou un dispositif médical d'investigation administré dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude ou inclusion simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.

    Autres exclusions

19. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du Capivasertib ou de l'Osimertinib ou aux médicaments ayant une structure chimique ou une classe similaire.
20. Femmes actuellement enceintes (confirmé par un test de grossesse positif) ou allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes.
21. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au personnel de l'Investigateur et/ou au personnel du site de l'étude).