Osimertinib plus Capivasertib u NSCLC s PIK3CA/AKT1/PTEN alteracemi po předchozí 1L léčbě osimertinibem (Precision)

Kriteria pro zařazení

Informovaný souhlas

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného formuláře informovaného souhlasu (ICF) před jakýmikoli povinnými a nepovinnými studijně specifickými postupy, odběry vzorků a analýzami

   Věk

2. Muž nebo žena ve věku ≥18 let v době podpisu ICF.

   Typ účastníka a charakteristiky onemocnění

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC, který není vhodný pro kurativní léčbu.
4. Dokumentované citlivé mutace EGFR (delece exonu 19, mutace L858R) před léčbou EGFR-TKI první linie.

5. Dokumentovaná radiologická progrese při léčbě první linie monoterapií Osimertinib nebo Osimertinib plus chemoterapie:

   • Účastníci léčení Osimertinibem v adjuvantním režimu mohou být zařazeni, pokud progrese nastala < 6 měsíců po poslední dávce.
   • Účastníci musí být v metastatickém stavu naivní na imunoterapii (tj. inhibitor proteinu programované buněčné smrti 1 [PD-1], inhibitor ligandu proteinu programované buněčné smrti 1 [PD-L1], inhibitor proteinu 4 asociovaného s cytotoxickými T-lymfocyty).
   • Předchozí imunoterapie v neoadjuvantním nebo adjuvantním režimu je přijatelná za předpokladu, že léčba byla ukončena více než 6 měsíců před diagnózou metastatického/recidivujícího onemocnění.

6. Povinné poskytnutí požadovaného počtu vzorků nádorové tkáně FFPE pro testování mutací PIK3CA a/nebo mutací AKT1 a/nebo PTEN ztrátových mutací (LOF), které splňují následující požadavky:

   • Získány po progresi na předchozí monoterapii Osimertinib nebo Osimertinib plus chemoterapii jako léčbu první linie.
   • Vzorek musí splňovat požadavky definované v příručce centrální laboratoře a v manuálu pro diagnostické testování.
   • Mít alterace PIK3CA a/nebo AKT1 a/nebo PTEN stanovené testováním NGS sponzorem určenou centrální laboratoří na nádorovém vzorku získaném po progresi na předchozí léčbě Osimertinibem.
7. Alespoň jedna léze, dříve neozařovaná, nebiopsovaná během screeningového období, která může být přesně změřena v základním stavu jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí CT nebo MRI, která je vhodná pro přesná opakovaná měření. Pokud existuje pouze jedna měřitelná léze, je přijatelné ji použít, pokud jsou základní snímky pro hodnocení nádoru provedeny alespoň 14 dní po provedení odběru screeningového nádorového vzorku.

8. Dostatečná rezerva kostní dřeně a funkce orgánů takto:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x10⁹/L.
   • Počet trombocytů ≥100x10⁹/L.
   • Hemoglobin (Hb) ≥90g/L.
   • Celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo ≤3násobek ULN při dokumentovaném Gilbertově syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastázách.
   • Alanin transamináza (ALT) a aspartát transamináza (AST) ≤2,5 ULN (nebo ≤5 ULN při přítomnosti jaterních metastáz).
   • Sérový kreatinin ≤1,5 ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥50 mL/min (měřeno nebo vypočteno rovnicí Cockcrofta a Gaulta); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když kreatinin je >1,5násobek ULN.
9. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

10. Pacienti s virem hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí pro zařazení pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • Prokázána absence koinfekce virem hepatitidy C (HCV) nebo anamnéza koinfekce HCV
    • Prokázána absence infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
    • Účastníci s aktivní infekcí HBV jsou způsobilí, pokud:
    • Užívají antivirovou léčbu alespoň 6 týdnů před studijní léčbou, HBV DNA je potlačena na <100 IU/mL a hladiny transamináz jsou pod ULN.
    • Účastníci s vyřešenou nebo chronickou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud:
    • Jsou negativní na HBsAg a pozitivní na protilátku proti jádru hepatitidy B [anti-HBc IgG nebo celkové anti-HBc Ab]. Kromě toho by měli být pacienti odesláni k místnímu hepatologovi a léčeni podle místních pokynů.

    nebo

    • Pozitivní na HBsAg, ale po dobu > 6 měsíců měli hladiny transamináz pod ULN a hladiny HBV DNA pod <100 IU/mL nebo pod detekovatelnou hranici lokálně dostupného testovacího soupravy (tj. jsou v neaktivním stavu nosiče). Kromě toho musí pacienti dostávat antivirovou profylaxi 2-4 týdny před studijní léčbou.

    Pacienti s HIV jsou způsobilí pro zařazení pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • Prokázána absence koinfekce HBV/HCV
    • Nedetekovatelná virová zátěž RNA po dobu 6 měsíců
    • Počet CD4+ >350 buněk/µL
    • Žádná anamnéza oportunní infekce definující AIDS za posledních 12 měsíců

    Stabilní po dobu alespoň 4 týdnů na stejných lécích proti HIV.

11. Schopnost polykat a udržet perorální léky.
12. Ochota a schopnost dodržovat studijní a následné postupy. Reprodukce

13. Ženy musí používat vysoce účinná antikoncepční opatření a musí mít negativní těhotenský test před zahájením dávkování, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít důkaz o neplodném věku splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

    • Postmenopauzální definováno jako věk 50 let nebo více a amenorea po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
    • Ženy pod 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo více po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro dané zařízení.
    • Dokumentace o ireverzibilní chirurgické sterilizaci hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale ne tubární ligací.

    Další informace v příloze C (Definice žen v plodném věku a přijatelné antikoncepční metody).

14. Mužští účastníci musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci. Kritéria pro vyloučení

Zdravotní stavy

1. Pacienti s současnými cílovými mutacemi s lokálně schválenými cílenými terapiemi (např. amplifikace MET) budou vyloučeni.
2. Minulá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD), ILD vyvolaného léky, radiační pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivního ILD.

3. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

   • Hladovková glukóza ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL) nebo 2 hodiny po požití glukózového roztoku, krevní glukóza ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol) při screeningu. Poznámka: pro jakéhokoli pacienta s důkazem porušené kontroly glukózy nebo inzulinové rezistence viz Pokyny pro zvládání toxicity Capivasertibu.

4. Jakýkoli důkaz závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivních krvácivých dispozic, což podle názoru vyšetřovatele činí účast pacienta v klinické studii nežádoucí nebo by ohrozilo dodržování protokolu, nebo aktivní infekce (např. pacienti léčení na infekci) včetně hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV), nebo aktivní nekontrolovaná infekce virem hepatitidy B (HBV), nebo aktivní infekce tuberkulózou (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a radiografické nálezy, nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).

   • Screening na chronické stavy není vyžadován.

5. Komprese míchy, leptomeningeální metastázy nebo metastázy do mozku, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadují steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní intervence.

6. Jakékoli z následujících kardiálních kritérií:

   • Průměrný klidový korigovaný QTc >470 msec, získaný z trojnásobných elektrokardiogramů (EKG), s použitím hodnoty QTc odvozené z EKG přístroje screeningové kliniky.
   • Anamnéza prodloužení QT spojeného s jinými léky, které vyžadovalo vysazení tohoto léku.
   • Jakékoli klinicky významné abnormality rytmu, vedení nebo morfologie klidového EKG, např. úplný blok levého raménka Tawarova, blok třetího stupně a blok druhého stupně.
   • Anamnéza významná pro arytmii (např. multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, komorová tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň 3), symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě, nebo asymptomatická perzistující komorová tachykardie. Účastníci s fibrilací síní kontrolovanou medikací nebo arytmiemi kontrolovanými kardiostimulátory mohou být na základě úsudku vyšetřovatele s doporučenou konzultací kardiologa povoleni vstoupit do studie.

   • Pacient s jakýmikoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických událostí, jako jsou abnormality elektrolytů včetně:

     • Hypokalémie|* ≥ CTCAE stupeň 2.
     • Srdeční selhání, vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT, nebo nevysvětlitelná náhlá smrt pod 40 let věku u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli současná medikace známá pro prodlužování QT intervalu a způsobující Torsade de Pointes.
     • Korekce abnormalit elektrolytů by měla být dokumentována před první dávkou.
   • Zkušenost s kterýmkoli z následujících výkonů nebo stavů v předcházejících 6 měsících: koronární bypass, angioplastika, cévní stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupeň 2.
7. Anamnéza jiného primárního maligního onemocnění s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem bez známé aktivní choroby ≥2 roky před první dávkou zkoumaného přípravku (IP) a s nízkým potenciálním rizikem recidivy. Výjimky zahrnují adekvátně resekovaný nemelanomový kožní karcinom a kurativně léčené in situ onemocnění.
8. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby větší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie a neuropatie související s předchozí platinovou terapií stupně 2. Účastníci s ireverzibilní toxicitou, která podle názoru vyšetřovatele není rozumně očekávána, že by byla exacerbována studijní intervencí, mohou být zařazeni (např. ztráta sluchu).
9. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost polknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci, distribuci, metabolismus nebo exkreci IP.

10. Jakékoli jiné onemocnění, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru vyšetřovatele dává rozumné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití zkoumaného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků, činí pacienta vysoce rizikovým z komplikací léčby nebo narušuje získání informovaného souhlasu.

    Předchozí/současná terapie

11. Předchozí nebo současná léčba EGFR-TKI třetí generace jiným než Osimertinib.
12. Předchozí nebo současná léčba jakýmikoli inhibitory dráhy PI3K/AKT, včetně, ale ne omezeno na: Capivasertib nebo jiné inhibitory AKT, inhibitory PI3K nebo látky cílící na klíčové uzly této dráhy (např. terapie modulující PTEN).
13. Současné užívání bylinných nebo přírodních produktů určených jako léčba nebo profylaxe jakéhokoli typu rakoviny.
14. Širokopásmová radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů jako je stroncium 89) podaná ≤ 28 dní nebo omezená radioterapie pro paliaci ≤ 14 dní před zahájením studijní intervence nebo se neobnovila z vedlejších účinků takové terapie.
15. Velký chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů od první dávky studijní intervence nebo očekávaná potřeba velkého chirurgického výkonu během studie. Výkony jako umístění cévního přístupu, biopsie pomocí mediastinoskopie nebo biopsie pomocí video asistované torakoskopické chirurgie (VATS) jsou povoleny.
16. Systémová terapie: Předchozí expozice jakýmkoli protinádorovým látkám jiným než těch specifikovaných v protokolu (např. hormonální terapie jako agonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon [LHRH]) bez vhodného vymývacího období před zařazením, například zařazení do 3 poločasů rozpadu malé molekuly protinádorového činidla nebo do 4 týdnů pro jakékoli protinádorové látky založené na protilátkách.

17. Účastníci, kteří v současnosti užívají (nebo nejsou schopni přestat užívat před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky známé jako silné induktory (alespoň 3 týdny před), mírné induktory (alespoň 2 týdny před) nebo silné inhibitory CYP3A4 (alespoň 2 týdny před). Všichni účastníci se musí snažit vyhnout souběžnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo konzumaci potravin se známými indukčními nebo inhibičními účinky na CYP3A4. Jakýkoli souběžný lék, který může interferovat s bezpečností a účinností Osimertinibu na základě předepisovacích informací Osimertinibu a místních klinických pokynů.

    Předchozí/současná zkušenost s klinickou studií

18. Účast v jiné klinické studii se studijní intervencí nebo zkoumaným léčivým přípravkem podaným do 4 týdnů před první dávkou studijní intervence nebo současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během sledovacího období intervenční studie.

    Další vyloučení

19. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky Capivasertibu nebo Osimertinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou.
20. Ženy, které jsou v současnosti těhotné (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojí nebo plánují otěhotnět.
21. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro personál vyšetřovatele a/nebo personál na studijním místě).