睡眠不足与昼夜节律失调——胰岛素抵抗的机制
睡眠缺失与昼夜节律失调——胰岛素抵抗机制
研究概览
详细说明
睡眠不足会引发压力，导致胰岛素抵抗（IR），并引发肥胖和2型糖尿病（T2D）。 睡眠不足非常普遍，影响美国三分之一的成年人。 许多因素导致睡眠不足，包括延长工作时间、夜班工作、环境干扰、睡眠/昼夜节律障碍以及共病的医学和心理健康状况。 睡眠不足引起的变化典型地表现为自主神经应激反应，增加晚间应激激素皮质醇，降低白天睾酮水平。 研究者发现，通过双激素钳制技术防止睡眠不足期间皮质醇和睾酮的变化，可以稳定新陈代谢并减轻（减少50%）IR的诱导。 这一发现明确表明，皮质醇和睾酮信号传导是睡眠不足导致代谢过程失衡并触发IR（T2D的关键致病因素）的主要途径。 这些激素途径现在是开发基于机制的方法来避免IR及其毁灭性后果的主要候选途径，因为其他假定的途径尚未在人类中得到实验验证。 虽然具有开创性，但先前的研究仅针对男性，且皮质醇和睾酮的作用无法分离，因为两者被同时操纵。 下一步是表征皮质醇信号传导的独特作用及其在两性中的代谢组学后果，以揭示共同的和性别依赖的潜在途径。 这种方法符合逻辑，因为增加晚间皮质醇会在两性中诱导IR，而降低睾酮会在男性中诱导IR，增加睾酮会在女性中诱导IR。
夜班工作使行为节律的时间与内源性昼夜节律错位，干扰睡眠的稳态调节，并常导致睡眠不足。 昼夜节律错位（CM）本身会诱导IR，触发代谢变化（在代谢组学上可观察到），并损害健康。 模拟夜班工作导致的CM与实验性睡眠不足相结合，诱导IR的程度比单独睡眠不足高2倍。 这些发现解释了为什么夜班工人（占整个劳动力的10-15%）患T2D和其他代谢疾病的风险更高。 睡眠不足导致的IR与皮质醇节律形状的改变有关（晚间皮质醇增加使昼夜皮质醇斜率变平），而夜班工人中CM导致的IR则与中枢皮质醇节律时间与遵循偏移行为周期的外周信号错位有关。 研究者的假设是：（a）睡眠限制和CM分别通过皮质醇节律的形状和时间变化诱导IR；以及（b）下游24小时代谢组学和内分泌特征表征了假定的性别依赖的潜在代谢和其他途径。 研究者将研究单独睡眠限制（目标1）或与CM结合（目标2）期间IR的诱导以及对正常化皮质醇节律的反应，以及其中的性别差异（目标3）。 研究者将进行2项随机实验，共涉及48名18-45岁的成年人（50%为女性），以解决这3个目标。 研究在实验室内进行6天（见图4）：睡眠限制为每晚4小时，持续2晚，然后进行24小时无睡眠的恒定常规方案。
目标1：揭示皮质醇节律自然形状的破坏作为睡眠限制诱导IR的独特机制。 在24名成年人（12名女性）中，在昼夜节律对齐期间（模拟白班时间表）进行睡眠限制，研究者将比较皮质醇可以自由变化时与通过下一代钳制技术固定时（该技术阻断内源性皮质醇产生，并通过便携式泵外源性添加皮质醇以复制中生理昼夜节律和超昼夜节律）的IR。 研究者还将确定在恒定常规下与这些变化相关的代谢组学和内分泌特征。 研究者假设：（a）当皮质醇节律被钳制时，IR将大大减少，表明皮质醇节律形状在睡眠限制诱导IR效应中的关键作用；以及（b）下游24小时代谢组学和内分泌特征将阐明睡眠不足特有的潜在机制。
目标2：揭示皮质醇节律与行为时间错位作为诱导IR的独立机制。 在另外24名成年人（12名女性）中，在CM期间（模拟夜班时间表）进行睡眠限制，研究者将比较使用与目标1相同的钳制技术时，固定皮质醇节律与行为节律错位或重新对齐时的IR。 研究者假设：（a）当固定皮质醇节律与行为节律重新对齐时，IR将减少，表明皮质醇节律时间在CM诱导IR效应中的关键作用；以及（b）恒定常规期间的下游24小时代谢组学和内分泌特征将阐明CM导致的潜在机制，这些机制与目标1中睡眠不足导致的机制不同。
目标3：评估IR潜在机制中的性别差异。 皮质醇、睡眠和其他激素的调节存在性别差异。 研究者假设，检查模拟白班和夜班时间表下睡眠不足的代谢组学和内分泌特征，将分离出是否因性别而异的潜在IR机制。 研究者通过汇总两种轮班时间表的数据（来自目标1和2）来最大化统计功效，以同时评估单独睡眠不足和与CM结合时IR的诱导。
IR作为T2D（一种导致失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和肢体丧失的疾病）的致病因素的重要性，使得这项研究成为必要。 这些实验将提供关于两性中通过限制睡眠和昼夜节律错位导致IR的主要候选途径的重要信息。 这些信息将指导开发基于机制的解决方案，以帮助数百万因生活和职业需求无法获得更多睡眠或夜间睡眠的男性和女性，他们面临T2D和代谢疾病的高患病率。 首要步骤是描述导致IR的过程。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Devon A Hansen, PhD
- 电话号码：509-358-7754
- 邮箱：devon.hansen@wsu.edu
研究联系人备份
- 姓名：Olivia Brooks, MS
- 电话号码：509-358-7904
- 邮箱：olivia.brooks@wsu.edu
学习地点
-
-
Washington
-
Spokane、Washington、美国、99202
- 招聘中
- Sleep and Performance Research Center
-
接触：
- Olivia Brooks, MS
- 电话号码：509-358-7750
- 邮箱：olivia.brooks@wsu.edu
-
接触：
- Devon Hansen, PhD
- 电话号码：509-358-7754
- 邮箱：devon.hansen@wsu.edu
-
首席研究员：
- Hans Van Dongen, PhD
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄必须在18至45岁之间。
- 体重指数（BMI）为18-25 kg/m²，且过去6周内体重稳定。
身心健康（包括女性月经周期规律，无临床疾病和/或病症）。女性将在其月经周期的卵泡期进行研究。
月经周期标准（使用PMID 10941950）：18至25岁 - 周期变化≤9天；26至41岁 - 周期变化≤7天；42至45岁 - 周期变化≤9天
- 根据问卷评估，目前未接受任何医疗或药物治疗（包括任何类型的类固醇或激素，含避孕药）。
- 妊娠试验阴性（女性），血液和尿液无临床显著异常，且无药物痕迹。
- 无临床相关精神疾病史。
- 无药物或酒精滥用史。
- 非当前吸烟者。
- 无脑损伤或学习障碍史。
- 无睡眠剥夺、时差反应、轮班工作或任何待给药药物的既往不良反应史。
- 无视力或听力障碍，除非已矫正至正常。
- 无内分泌疾病（无甲状腺功能异常；无清晨血皮质醇异常；无血清LH或FSH浓度分别>10或>15 IU/L提示的原发性性腺疾病；无催乳素>25 μg/L提示的高催乳素血症）。
- 无睡眠或昼夜节律障碍。
- 有良好的习惯性睡眠，作息规律（睡眠时长为6至10小时）。
- 根据Horne-Ostberg晨昏型量表，非极端晨型或极端夜型。
- 进入研究前一个月内未跨时区旅行。
- 进入研究前三个月内未从事轮班工作。
- 无贫血（男性血细胞比容<38%，女性<34%）。
- 过去8周内未献血。
- 未同时参与其他研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
有源比较器：Misaligned cortisol rhythm-night shift condition
Cortisol will be clamped with oral administration of Metyrapone, which blocks endogenous cortisol biosynthesis. A loading dose of 3,000mg will be given at 10:00 on day 2. Every 4 hours throughout the sleep restriction and sleep deprivation phases, 500mg will be administered beginning at 14:00 on day 2 and ending with a dose at 18:00 on day 5. Using a subcutaneous pump, hydrocortisone is administered here as physiological replacement, with pulses every 3 hours beginning at 10:00 on day 2. Participants assigned to the misaligned cortisol rhythm condition will receive: lowest doses (0.5mg) at 22:00 and 01:00; moderate doses (2.3mg) at 13:00, 16:00, and 19:00; and highest doses (4.0mg) at 04:00, 07:00, and 10:00. An oral 25mg dose of hydrocortisone will be given at the end of the constant routine period to prevent any future hypocortisolemia associated with the hormone clamp. |
频繁采样的静脉葡萄糖耐量试验在睡眠限制前后进行，并得到广泛使用和验证。
该程序需要在零时刻静脉推注右旋糖酐，剂量为300毫克/千克。
胰岛素（0.03单位/千克/分钟）将在20至25分钟内缓慢静脉输注，持续5分钟。
预期副作用很少，因为葡萄糖和胰岛素的剂量都应产生一个高但生理性的峰值。
在临床研究中，将胰岛素作为5分钟输注（而非推注）可降低达到的最大浓度。
在胰岛素给药后的某个时间点，葡萄糖水平低于空腹血糖的情况并不少见。
最低点的浓度取决于受试者的胰岛素敏感性。
恢复到空腹水平是胰岛素效应衰减（已纳入最小模型）以及反调节（取决于最低点浓度）的函数。
可以解决，
频繁采样静脉葡萄糖耐量试验在睡眠限制前后进行，该试验已得到广泛应用和验证。
此程序需要在零时静脉推注右旋糖酐，剂量为300毫克/千克。
胰岛素（0.03单位/千克/分钟）将在20至25分钟内缓慢静脉输注5分钟。
由于葡萄糖和胰岛素的剂量应导致一个高但生理性的峰值，因此预期副作用较少。
在临床研究中，将胰岛素作为5分钟输注（而非推注）可降低达到的最大浓度。
在胰岛素给药后的某个时间点，葡萄糖水平低于空腹血糖水平并不罕见。
最低点的浓度取决于受试者的胰岛素敏感性。
恢复到空腹水平是胰岛素效应减弱（已纳入最小模型）以及反调节（取决于最低点浓度）的函数。
这可以得到解决，
Cortisol will be clamped with oral administration of Metyrapone, which blocks endogenous cortisol biosynthesis. A loading dose of 3,000mg will be given at 10:00 on day 2. Every 4 hours throughout the sleep restriction and sleep deprivation phases, 500mg will be administered beginning at 14:00 on day 2 and ending with a dose at 18:00 on day 5. Using a subcutaneous pump, hydrocortisone is administered here as physiological replacement, with pulses every 3 hours beginning at 10:00 on day 2. Participants will receive 3 tiers of doses: low (0.5mg), moderate (2.3mg) and high (4.0mg), the timing of which is specified by their condition assignment. For all participants, an oral 25mg dose of hydrocortisone will be given at the end of the constant routine period to prevent any future hypocortisolemia associated with the hormone clamp. |
|
有源比较器：Realigned cortisol rhythm-night shift condition
Cortisol will be clamped with oral administration of Metyrapone, which blocks endogenous cortisol biosynthesis.
A loading dose of 3,000mg will be given at 10:00 on day 2. Every 4 hours throughout the sleep restriction and sleep deprivation phases.
Participants will receive their doses at a 12-hour offset from the misaligned condition, with: lowest doses (0.5mg) at 10:00 and 13:00; moderate doses (2.3mg) at 01:00, 04:00, and 07:00; and highest doses (4.0mg) at 16:00, 19:00, and 22:00.
The last subcutaneous dose will be administered at 19:00 on day 5.
An oral 25mg dose of hydrocortisone will be given at the end of the constant routine period to prevent any future hypocortisolemia associated with the hormone clamp.
|
频繁采样的静脉葡萄糖耐量试验在睡眠限制前后进行，并得到广泛使用和验证。
该程序需要在零时刻静脉推注右旋糖酐，剂量为300毫克/千克。
胰岛素（0.03单位/千克/分钟）将在20至25分钟内缓慢静脉输注，持续5分钟。
预期副作用很少，因为葡萄糖和胰岛素的剂量都应产生一个高但生理性的峰值。
在临床研究中，将胰岛素作为5分钟输注（而非推注）可降低达到的最大浓度。
在胰岛素给药后的某个时间点，葡萄糖水平低于空腹血糖的情况并不少见。
最低点的浓度取决于受试者的胰岛素敏感性。
恢复到空腹水平是胰岛素效应衰减（已纳入最小模型）以及反调节（取决于最低点浓度）的函数。
可以解决，
频繁采样静脉葡萄糖耐量试验在睡眠限制前后进行，该试验已得到广泛应用和验证。
此程序需要在零时静脉推注右旋糖酐，剂量为300毫克/千克。
胰岛素（0.03单位/千克/分钟）将在20至25分钟内缓慢静脉输注5分钟。
由于葡萄糖和胰岛素的剂量应导致一个高但生理性的峰值，因此预期副作用较少。
在临床研究中，将胰岛素作为5分钟输注（而非推注）可降低达到的最大浓度。
在胰岛素给药后的某个时间点，葡萄糖水平低于空腹血糖水平并不罕见。
最低点的浓度取决于受试者的胰岛素敏感性。
恢复到空腹水平是胰岛素效应减弱（已纳入最小模型）以及反调节（取决于最低点浓度）的函数。
这可以得到解决，
Cortisol will be clamped with oral administration of Metyrapone, which blocks endogenous cortisol biosynthesis. A loading dose of 3,000mg will be given at 10:00 on day 2. Every 4 hours throughout the sleep restriction and sleep deprivation phases, 500mg will be administered beginning at 14:00 on day 2 and ending with a dose at 18:00 on day 5. Using a subcutaneous pump, hydrocortisone is administered here as physiological replacement, with pulses every 3 hours beginning at 10:00 on day 2. Participants will receive 3 tiers of doses: low (0.5mg), moderate (2.3mg) and high (4.0mg), the timing of which is specified by their condition assignment. For all participants, an oral 25mg dose of hydrocortisone will be given at the end of the constant routine period to prevent any future hypocortisolemia associated with the hormone clamp. |
|
有源比较器：Fixed cortisol shape condition- day shift condition
Cortisol will be clamped with oral administration of Metyrapone, which blocks endogenous cortisol biosynthesis.
A loading dose of 3,000mg will be given at 10:00 on day 2. Every 4 hours throughout the sleep restriction and sleep deprivation phases, 500mg will be administered beginning at 14:00 on day 2 and ending with a dose at 06:00 on day 5.
Using a subcutaneous pump, hydrocortisone is administered here as physiological replacement, with pulses every 3 hours beginning at 10:00 on day 2. Participants assigned to the fixed cortisol shape condition will receive: lowest doses (0.5mg) at 22:00 and 01:00; moderate doses (2.3mg) at 13:00, 16:00, and 19:00; and highest doses (4.0mg) at 04:00, 07:00, and 10:00.
The last subcutaneous dose will be administered at 07:00 on day 5.
An oral 25mg dose of hydrocortisone will be given at the end of the constant routine period to prevent any future hypocortisolemia associated with the hormone clamp.
|
频繁采样的静脉葡萄糖耐量试验在睡眠限制前后进行，并得到广泛使用和验证。
该程序需要在零时刻静脉推注右旋糖酐，剂量为300毫克/千克。
胰岛素（0.03单位/千克/分钟）将在20至25分钟内缓慢静脉输注，持续5分钟。
预期副作用很少，因为葡萄糖和胰岛素的剂量都应产生一个高但生理性的峰值。
在临床研究中，将胰岛素作为5分钟输注（而非推注）可降低达到的最大浓度。
在胰岛素给药后的某个时间点，葡萄糖水平低于空腹血糖的情况并不少见。
最低点的浓度取决于受试者的胰岛素敏感性。
恢复到空腹水平是胰岛素效应衰减（已纳入最小模型）以及反调节（取决于最低点浓度）的函数。
可以解决，
频繁采样静脉葡萄糖耐量试验在睡眠限制前后进行，该试验已得到广泛应用和验证。
此程序需要在零时静脉推注右旋糖酐，剂量为300毫克/千克。
胰岛素（0.03单位/千克/分钟）将在20至25分钟内缓慢静脉输注5分钟。
由于葡萄糖和胰岛素的剂量应导致一个高但生理性的峰值，因此预期副作用较少。
在临床研究中，将胰岛素作为5分钟输注（而非推注）可降低达到的最大浓度。
在胰岛素给药后的某个时间点，葡萄糖水平低于空腹血糖水平并不罕见。
最低点的浓度取决于受试者的胰岛素敏感性。
恢复到空腹水平是胰岛素效应减弱（已纳入最小模型）以及反调节（取决于最低点浓度）的函数。
这可以得到解决，
Cortisol will be clamped with oral administration of Metyrapone, which blocks endogenous cortisol biosynthesis. A loading dose of 3,000mg will be given at 10:00 on day 2. Every 4 hours throughout the sleep restriction and sleep deprivation phases, 500mg will be administered beginning at 14:00 on day 2 and ending with a dose at 18:00 on day 5. Using a subcutaneous pump, hydrocortisone is administered here as physiological replacement, with pulses every 3 hours beginning at 10:00 on day 2. Participants will receive 3 tiers of doses: low (0.5mg), moderate (2.3mg) and high (4.0mg), the timing of which is specified by their condition assignment. For all participants, an oral 25mg dose of hydrocortisone will be given at the end of the constant routine period to prevent any future hypocortisolemia associated with the hormone clamp. |
|
安慰剂比较：Unfixed cortisol shape condition-day shift condition
Participants will receive a metyrapone placebo at times matching the doses in Condition A (i.e., at 10:00 on day 2 and continuing every 4 hours until 06:00 on day 5).
Using a subcutaneous pump, placebo hydrocortisone is administered matching the doses in Condition A (i.e., with pulses every 3 hours beginning at 10:00 on day 2 until 07:00 on day 5).
A placebo matching the oral hydrocortisone will be administered at 10:00 on day 5.
|
频繁采样的静脉葡萄糖耐量试验在睡眠限制前后进行，并得到广泛使用和验证。
该程序需要在零时刻静脉推注右旋糖酐，剂量为300毫克/千克。
胰岛素（0.03单位/千克/分钟）将在20至25分钟内缓慢静脉输注，持续5分钟。
预期副作用很少，因为葡萄糖和胰岛素的剂量都应产生一个高但生理性的峰值。
在临床研究中，将胰岛素作为5分钟输注（而非推注）可降低达到的最大浓度。
在胰岛素给药后的某个时间点，葡萄糖水平低于空腹血糖的情况并不少见。
最低点的浓度取决于受试者的胰岛素敏感性。
恢复到空腹水平是胰岛素效应衰减（已纳入最小模型）以及反调节（取决于最低点浓度）的函数。
可以解决，
频繁采样静脉葡萄糖耐量试验在睡眠限制前后进行，该试验已得到广泛应用和验证。
此程序需要在零时静脉推注右旋糖酐，剂量为300毫克/千克。
胰岛素（0.03单位/千克/分钟）将在20至25分钟内缓慢静脉输注5分钟。
由于葡萄糖和胰岛素的剂量应导致一个高但生理性的峰值，因此预期副作用较少。
在临床研究中，将胰岛素作为5分钟输注（而非推注）可降低达到的最大浓度。
在胰岛素给药后的某个时间点，葡萄糖水平低于空腹血糖水平并不罕见。
最低点的浓度取决于受试者的胰岛素敏感性。
恢复到空腹水平是胰岛素效应减弱（已纳入最小模型）以及反调节（取决于最低点浓度）的函数。
这可以得到解决，
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Insulin resistance-Minimal Model (Si)
大体时间：Change from baseline collection.
|
Insulin resistance-minimal model (Si) will be measured from the frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT) and reflects glucose disposal rate during the insulin response.
it will be calculated as the change from baseline (by subtraction).
|
Change from baseline collection.
|
|
Insulin Resistance-Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR)
大体时间：Change from baseline collection.
|
The Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) will be measured from the frequently samples intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT) and reflects the fasting insulin resistance.
It will be calculated as the change from baseline (by subtraction).
|
Change from baseline collection.
|
|
Insulin Resistance-Insulin Sensitivity Index (Mi)
大体时间：Change from baseline collection.
|
The Insulin Sensitivity Index (Mi) will be measured from the frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT).
Si is calculated using the minimal model and measures whole-body insulin sensitivity.
It will be calculated as the change from baseline (by subtraction).
|
Change from baseline collection.
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
精神运动警觉性测试（PVT）失误
大体时间：从进入实验室（第1天）到实验结束（第6天）
|
每次警觉性测试（PVT）期间将评估注意力失误次数，其定义为任何反应时间（RTs）>500毫秒。
较高的反应时间表明损伤更严重/持续注意力更低。
|
从进入实验室（第1天）到实验结束（第6天）
|
|
卡罗林斯卡嗜睡量表（KSS）评分
大体时间：从进入实验室（第1天）到实验结束（第6天）
|
主观嗜睡程度评分将采用9分制收集，范围从1（极度清醒）到9（非常困倦、难以保持清醒），在实验室实验期间定期进行，以评估嗜睡水平的变化。
分数越高表示嗜睡程度增加/警觉性降低。
|
从进入实验室（第1天）到实验结束（第6天）
|
|
Metabolomics
大体时间：Collected every 4 hours throughout a constant routine protocol (days 4-5 of experimentation).
|
Plasma samples will be analyzed using four complementary liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS)-based methods that couple distinct metabolite extraction and LC techniques with high resolution, accurate mass (HRAM) MS profiling to provide a hybrid analysis of hundreds of metabolites of confirmed identity and thousands of LC-MS peaks from yet to be identified compounds.
|
Collected every 4 hours throughout a constant routine protocol (days 4-5 of experimentation).
|
|
Delta-4 steroid hormones
大体时间：Collected every 4 hours throughout a constant routine protocol (days 4-5 of experimentation).
|
Delta-4 steroid hormones will be measured by liquid chromatography tandem mass spectrometry.
These steroids are extracted from blood and quantified simultaneously using spiked commercially available internal standards.
The steroids measured discern steroidogenic pathways and include recognized prototypical androgen (testosterone), estrogen (estradiol), progestin (progesterone), glucocorticoid (cortisol) and mineralocorticoid (aldosterone), as well as other steroids that activate multiple steroids receptors classes.
|
Collected every 4 hours throughout a constant routine protocol (days 4-5 of experimentation).
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Peter Liu, MBBS, PhD、Lundquist Institute of Biomedical Innovation at Harbor-UCLA Medical Center
- 首席研究员：Hans P.A. Van Dongen, PhD、Washington State University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- R01HL177106 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.