Utrata snu i zaburzenia rytmu okołodobowego - mechanizmy insulinooporności

Utrata snu powoduje stres, indukuje insulinooporność (IR) i prowadzi do otyłości oraz cukrzycy typu 2 (T2D). Utrata snu jest bardzo powszechna, dotykając 1 na 3 dorosłych w USA. Wiele czynników przyczynia się do utraty snu, w tym wydłużone godziny pracy, praca na nocną zmianę, zakłócenia środowiskowe, zaburzenia snu/rytmu dobowego oraz współistniejące schorzenia medyczne i psychiczne. Utrata snu wywołuje zmiany typowe dla autonomicznej reakcji na stres, zwiększa wieczorny poziom hormonu stresu kortyzolu i zmniejsza dzienny poziom testosteronu. Badacze odkryli, że zapobieganie zmianom w poziomie kortyzolu i testosteronu podczas utraty snu, za pomocą podwójnego klampa hormonalnego, stabilizuje metabolizm i łagodzi (zmniejsza o 50%) indukcję IR. To odkrycie jednoznacznie identyfikuje sygnalizację kortyzolu i testosteronu jako główne szlaki, przez które utrata snu zaburza procesy metaboliczne i wywołuje IR – kluczowy czynnik patogenny dla T2D. Te szlaki hormonalne są obecnie głównymi kandydatami do opracowania mechanistycznie uzasadnionych metod zapobiegania IR i jej dewastującym skutkom, ponieważ żaden inny domniemany szlak nie został zweryfikowany eksperymentalnie u ludzi. Chociaż przełomowe, wcześniejsze odkrycia dotyczyły tylko mężczyzn, a działania kortyzolu i testosteronu nie mogły być rozdzielone, ponieważ oba były manipulowane razem. Kolejnym krokiem jest scharakteryzowanie odrębnej roli sygnalizacji kortyzolu i jej konsekwencji metabolomicznych u obu płci, aby ujawnić wspólne i zależne od płci podstawowe szlaki. To podejście jest logiczne, ponieważ IR jest indukowane u obu płci przez zwiększenie wieczornego kortyzolu, podczas gdy IR jest indukowane u mężczyzn przez zmniejszenie testosteronu, a u kobiet przez zwiększenie testosteronu.

Praca na nocną zmianę rozregulowuje czas rytmów behawioralnych z endogennym rytmem dobowym, co zakłóca homeostatyczną regulację snu i często prowadzi do utraty snu. Samo rozregulowanie rytmu dobowego (CM) indukuje IR, wywołuje zmiany metaboliczne obserwowane metabolomicznie i szkodzi zdrowiu. Połączenie CM z symulowanej pracy na nocną zmianę z eksperymentalną utratą snu indukuje IR w 2-krotnie większym stopniu niż sama utrata snu. Te odkrycia wyjaśniają, dlaczego pracownicy nocnych zmian, którzy stanowią 10-15% całej siły roboczej, są narażeni na podwyższone ryzyko rozwoju T2D i innych zaburzeń metabolicznych. Podczas gdy IR z utraty snu wiąże się ze zmianami w kształcie rytmu kortyzolu (wzrost wieczornego kortyzolu, który spłaszcza dzienny spadek kortyzolu), IR z CM u pracowników nocnych zmian wiąże się z rozregulowaniem czasu centralnego rytmu kortyzolu względem sygnałów obwodowych, które podążają za przesuniętymi cyklami behawioralnymi. Hipotezy badaczy są takie, że (a) ograniczenie snu i CM indukują IR odpowiednio przez zmiany w kształcie i czasie rytmów kortyzolu; oraz (b) 24-godzinne sygnatury metabolomiczne i endokrynne w dalszych etapach charakteryzują domniemane zależne od płci podstawowe szlaki metaboliczne i inne. Badacze zbadają indukcję IR i odpowiedź na normalizację rytmu kortyzolu podczas samego ograniczenia snu (Cel 1) lub w połączeniu z CM (Cel 2), a także różnice płciowe w tym zakresie (Cel 3). Badacze przeprowadzą 2 randomizowane eksperymenty na łącznej liczbie 48 dorosłych (50% kobiet) w wieku 18-45 lat, aby zrealizować te 3 cele. Badania są laboratoryjne przez 6 dni (patrz Rysunek 4): sen jest ograniczony do 4 godzin/noc przez 2 noce, po czym następuje 24-godzinny protokół stałej rutyny bez snu.

Cel 1: Ujawnienie zakłócenia naturalnego kształtu rytmu kortyzolu jako odrębnego mechanizmu, przez który ograniczenie snu indukuje IR. U 24 dorosłych (12 kobiet) poddanych ograniczeniu snu podczas zgodności rytmu dobowego (z symulowanym harmonogramem dziennej zmiany), badacze porównają IR, gdy kortyzol może zmieniać się swobodnie, z sytuacją, gdy jest ustalony przez klampa nowej generacji, który blokuje endogenną produkcję kortyzolu i egzogennie dodaje kortyzol, aby odtworzyć średnie fizjologiczne rytmy dobowe i ultradobowe za pomocą przenośnej pompy. Badacze określą również sygnatury metabolomiczne i endokrynne związane z tymi zmianami w warunkach stałej rutyny. Badacze zakładają, że (a) IR będzie w dużej mierze zmniejszone, gdy rytm kortyzolu jest ustalony, co demonstruje kluczową rolę kształtu rytmu kortyzolu w wywołującym IR efekcie ograniczenia snu; oraz (b) 24-godzinne sygnatury metabolomiczne i endokrynne w dalszych etapach wyjaśnią podstawowe mechanizmy specyficzne dla utraty snu.

Cel 2: Ujawnienie rozregulowania czasu rytmu kortyzolu względem zachowania jako odrębnego mechanizmu, który indukuje IR. U kolejnych 24 dorosłych (12 kobiet) poddanych ograniczeniu snu podczas CM (z symulowanym harmonogramem nocnej zmiany), badacze porównają IR, gdy ustalony rytm kortyzolu jest albo rozregulowany, albo ponownie zsynchronizowany z rytmem behawioralnym, używając klampa jak w Celu 1. Badacze zakładają, że (a) IR będzie zmniejszone, gdy ustalony rytm kortyzolu jest ponownie zsynchronizowany z rytmem behawioralnym, pokazując krytyczną rolę czasu rytmu kortyzolu w wywołującym IR efekcie CM; oraz (b) 24-godzinne sygnatury metabolomiczne i endokrynne w dalszych etapach podczas stałej rutyny wyjaśnią podstawowe mechanizmy wynikające z CM, odrębne od tych z utraty snu w Celu 1.

Cel 3: Ocena różnic płciowych w mechanizmach leżących u podstaw IR. Istnieją różnice płciowe w regulacji kortyzolu, snu i innych hormonów. Badacze zakładają, że zbadanie sygnatur metabolomicznych i endokrynnych utraty snu podczas symulowanych harmonogramów dziennych i nocnych zmian rozdzieli podstawowe mechanizmy IR, które różnią się lub nie różnią w zależności od płci. Badacze maksymalizują moc statystyczną, łącząc dane z obu harmonogramów zmian (z Celów 1 i 2), aby jednocześnie ocenić indukcję IR z samą utratą snu i z CM.

Znaczenie IR jako czynnika patogennego dla T2D (zaburzenia powodującego ślepotę, niewydolność nerek, zawał serca, udar i utratę kończyn) uzasadnia proponowane badania. Eksperymenty dostarczą niezbędnych informacji na temat głównych szlaków kandydackich leżących u podstaw IR poprzez ograniczony sen i rozregulowanie rytmu dobowego u obu płci. Te informacje będą kierować rozwojem mechanistycznie uzasadnionych rozwiązań dla milionów mężczyzn i kobiet zmagających się z wysoką częstością występowania T2D i zaburzeń metabolicznych, którzy nie mogą spać więcej lub w nocy z powodu wymagań życiowych i zawodowych. Niezbędnym pierwszym krokiem jest określenie procesów prowadzących do IR.