Потеря сна и нарушение циркадных ритмов - механизмы инсулинорезистентности

Потеря сна вызывает стресс, индуцирует инсулинорезистентность (ИР) и приводит к ожирению и сахарному диабету 2 типа (СД2). Потеря сна широко распространена, затрагивая 1 из 3 взрослых в США. Многие факторы способствуют потере сна, включая продолжительный рабочий день, ночную сменную работу, нарушения окружающей среды, расстройства сна/циркадных ритмов и сопутствующие соматические и психические заболевания. Потеря сна вызывает изменения, типичные для автономной стрессовой реакции, увеличивает уровень гормона стресса кортизола вечером и снижает уровень тестостерона днем. Исследователи обнаружили, что предотвращение изменений кортизола и тестостерона во время потери сна с помощью двойного гормонального «зажима» стабилизирует метаболизм и смягчает (снижает на 50%) индукцию ИР. Этот результат однозначно идентифицирует сигнализацию кортизола и тестостерона как основные пути, посредством которых потеря сна нарушает баланс метаболических процессов и запускает ИР — критический патогенный фактор для СД2. Эти гормональные пути теперь являются основными кандидатами для разработки методов, основанных на механизмах, для предотвращения ИР и ее разрушительных последствий, поскольку никакой другой предполагаемый путь не был экспериментально подтвержден у людей. Хотя и новаторские, предыдущие результаты были получены только у мужчин, и действие кортизола и тестостерона нельзя было разделить, поскольку оба манипулировались вместе. Следующим шагом является характеристика отдельной роли сигнализации кортизола и его метаболомных последствий у обоих полов, чтобы выявить общие и зависящие от пола основные пути. Этот подход логичен, потому что ИР индуцируется у обоих полов за счет увеличения вечернего кортизола, тогда как ИР индуцируется у мужчин за счет снижения тестостерона, а у женщин — за счет увеличения тестостерона.

Ночная сменная работа нарушает синхронизацию поведенческих ритмов с эндогенным циркадным ритмом, что мешает гомеостатической регуляции сна и часто приводит к потере сна. Само по себе циркадное рассогласование (ЦР) индуцирует ИР, запускает метаболические изменения, наблюдаемые на метаболомном уровне, и вредит здоровью. Сочетание ЦР от смоделированной ночной сменной работы с экспериментальной потерей сна индуцирует ИР в 2 раза сильнее, чем одна только потеря сна. Эти результаты объясняют, почему работники ночных смен, составляющие 10-15% всей рабочей силы, подвержены повышенному риску развития СД2 и других метаболических расстройств. В то время как ИР от потери сна связана с изменениями формы ритма кортизола (увеличением вечернего кортизола, что уплощает суточный наклон кортизола), ИР от ЦР у работников ночных смен связана с рассогласованием времени центрального ритма кортизола с периферическими сигналами, следующими за сдвинутыми поведенческими циклами. Гипотезы исследователей заключаются в том, что (а) ограничение сна и ЦР индуцируют ИР через изменения формы и времени ритмов кортизола соответственно; и (b) нижестоящие 24-часовые метаболомные и эндокринные сигнатуры характеризуют предположительно зависящие от пола основные метаболические и другие пути. Исследователи изучат индукцию ИР и реакцию на нормализацию ритма кортизола только при ограничении сна (Цель 1) или в сочетании с ЦР (Цель 2), а также половые различия в этом (Цель 3). Исследователи проведут 2 рандомизированных эксперимента с участием в общей сложности 48 взрослых (50% женщин) в возрасте 18-45 лет для решения этих 3 целей. Исследования проводятся в лаборатории в течение 6 дней (см. Рисунок 4): сон ограничивается до 4 часов/ночь в течение 2 ночей с последующим 24-часовым протоколом постоянного режима без сна.

Цель 1: Выявить нарушение естественной формы ритма кортизола как отдельный механизм, посредством которого ограничение сна индуцирует ИР. У 24 взрослых (12 женщин), подвергающихся ограничению сна во время циркадного согласования (с имитированным графиком дневной смены), исследователи сравнят ИР, когда кортизол может свободно изменяться, и когда он фиксируется с помощью «зажима» нового поколения, который блокирует эндогенную выработку кортизола и экзогенно добавляет кортизол обратно для воспроизведения средне-физиологических циркадных и ультрадианных ритмов с помощью портативной помпы. Исследователи также определят метаболомные и эндокринные сигнатуры, связанные с этими изменениями, в условиях постоянного режима. Исследователи предполагают, что (а) ИР будет в значительной степени уменьшена, когда ритм кортизола будет зафиксирован, демонстрируя ключевую роль формы ритма кортизола в эффекте индукции ИР от ограничения сна; и (b) нижестоящие 24-часовые метаболомные и эндокринные сигнатуры прояснят основные механизмы, специфичные для потери сна.

Цель 2: Раскрыть рассогласование времени ритма кортизола и поведения как отдельный механизм, индуцирующий ИР. У других 24 взрослых (12 женщин), подвергающихся ограничению сна во время ЦР (с имитированным графиком ночной смены), исследователи сравнят ИР, в то время как фиксированный ритм кортизола либо рассогласован, либо повторно синхронизирован с поведенческим ритмом с использованием «зажима», как в Цели 1. Исследователи предполагают, что (а) ИР будет уменьшена, когда фиксированный ритм кортизола будет повторно синхронизирован с поведенческим ритмом, показывая критическую роль времени ритма кортизола в эффекте индукции ИР от ЦР; и (b) нижестоящие 24-часовые метаболомные и эндокринные сигнатуры во время постоянного режима прояснят основные механизмы, обусловленные ЦР, отличные от тех, что обусловлены потерей сна в Цели 1.

Цель 3: Оценить половые различия в механизмах, лежащих в основе ИР. Существуют половые различия в регуляции кортизола, сна и других гормонов. Исследователи предполагают, что изучение метаболомных и эндокринных сигнатур потери сна во время имитированных графиков дневной и ночной смены позволит разделить основные механизмы ИР, которые различаются или не различаются в зависимости от пола. Исследователи максимизируют мощность, объединяя данные обоих графиков смен (из Целей 1 и 2), чтобы одновременно оценить индукцию ИР только с потерей сна и с ЦР.

Важность ИР как патогенного фактора для СД2 (расстройства, вызывающего слепоту, почечную недостаточность, инфаркт, инсульт и потерю конечности) обуславливает необходимость предложенного исследования. Эксперименты предоставят важную информацию об основных кандидатных путях, лежащих в основе ИР через ограниченный сон и циркадное рассогласование у обоих полов. Эта информация будет направлять разработку решений, основанных на механизмах, для миллионов мужчин и женщин, сталкивающихся с высокой распространенностью СД2 и метаболических расстройств, которые не могут спать больше или ночью из-за жизненных и профессиональных требований. Существенным первым шагом является определение процессов, которые приводят к ИР.