Schlafmangel und zirkadiane Fehlausrichtung - Mechanismen der Insulinresistenz

Schlafmangel verursacht Stress, induziert Insulinresistenz (IR) und führt zu Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes mellitus (T2D). Schlafmangel ist weit verbreitet und betrifft 1 von 3 Erwachsenen in den USA. Viele Faktoren tragen zu Schlafmangel bei, darunter verlängerte Arbeitszeiten, Nachtschichtarbeit, Umweltstörungen, Schlaf-/zirkadiane Störungen sowie komorbide medizinische und psychische Gesundheitszustände. Schlafmangel induziert Veränderungen, die die autonome Stressreaktion kennzeichnen, erhöht das Stresshormon Cortisol am Abend und verringert das Testosteron am Tag. Die Forscher entdeckten, dass die Verhinderung von Veränderungen von Cortisol und Testosteron während des Schlafmangels mittels einer Dual-Hormon-Clamp-Methode den Stoffwechsel stabilisiert und die Induktion von IR mildert (um 50 % reduziert). Dieser Befund identifiziert eindeutig Cortisol- und Testosteron-Signalwege als Hauptwege, über die Schlafmangel Stoffwechselprozesse aus dem Gleichgewicht bringt und IR auslöst – einen kritischen pathogenen Faktor für T2D. Diese hormonellen Signalwege sind nun Hauptkandidaten für die Entwicklung mechanistisch fundierter Methoden, um IR und seine verheerenden Folgen zu verhindern, da kein anderer mutmaßlicher Weg experimentell beim Menschen verifiziert wurde. Obwohl bahnbrechend, waren frühere Befunde nur bei Männern erhoben worden, und die Wirkungen von Cortisol und Testosteron konnten nicht getrennt werden, da beide zusammen manipuliert wurden. Der nächste Schritt besteht darin, die spezifische Rolle der Cortisol-Signalgebung und ihre metabolomischen Konsequenzen bei beiden Geschlechtern zu charakterisieren, um gemeinsame und geschlechtsabhängige zugrundeliegende Signalwege aufzudecken. Dieser Ansatz ist logisch, da IR bei beiden Geschlechtern durch eine Erhöhung des abendlichen Cortisols induziert wird, während IR bei Männern durch eine Verringerung des Testosterons und bei Frauen durch eine Erhöhung des Testosterons induziert wird.

Nachtschichtarbeit verschiebt den Zeitpunkt der Verhaltensrhythmen gegenüber dem endogenen zirkadianen Rhythmus, was die homöostatische Regulation des Schlafs beeinträchtigt und oft zu Schlafmangel führt. Zirkadiane Fehlausrichtung (CM) selbst induziert IR, löst metabolische Veränderungen aus, die metabolomisch beobachtet werden, und schädigt die Gesundheit. Die Kombination von CM durch simulierte Nachtschichtarbeit mit experimentellem Schlafmangel induziert IR in einem doppelt so großen Ausmaß wie Schlafmangel allein. Diese Befunde erklären, warum Nachtschichtarbeiter, die 10-15 % der gesamten Belegschaft ausmachen, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von T2D und anderen Stoffwechselstörungen haben. Während IR durch Schlafmangel mit Veränderungen der Form des Cortisolrhythmus zusammenhängt (eine Erhöhung des abendlichen Cortisols, die den tageszeitlichen Cortisolabflachung verstärkt), bezieht sich IR durch CM bei Nachtschichtarbeitern auf die Fehlausrichtung des Zeitpunkts des zentralen Cortisolrhythmus gegenüber peripheren Signalen, die verschobenen Verhaltenszyklen folgen. Die Hypothesen der Forscher sind, dass (a) Schlafrestriktion und CM IR durch Veränderungen der Form bzw. des Zeitpunkts der Cortisolrhythmen induzieren; und (b) nachgelagerte 24-Stunden-metabolomische und endokrine Signaturen die mutmaßlich geschlechtsabhängigen zugrundeliegenden metabolischen und anderen Signalwege charakterisieren. Die Forscher werden die Induktion von IR und die Reaktion auf die Normalisierung des Cortisolrhythmus während alleiniger Schlafrestriktion (Ziel 1) oder in Kombination mit CM (Ziel 2) sowie Geschlechtsunterschiede darin (Ziel 3) untersuchen. Die Forscher werden 2 randomisierte Experimente mit insgesamt 48 Erwachsenen (50 % Frauen) im Alter von 18-45 Jahren durchführen, um diese 3 Ziele zu adressieren. Die Studien finden im Labor über 6 Tage statt (siehe Abbildung 4): Der Schlaf wird für 2 Nächte auf 4 Stunden/Nacht beschränkt, gefolgt von einem 24-Stunden-Protokoll ohne Schlaf.

Ziel 1: Aufdeckung der Störung der natürlichen Form des Cortisolrhythmus als einen spezifischen Mechanismus, durch den Schlafrestriktion IR induziert. Bei 24 Erwachsenen (12 Frauen), die während zirkadianer Ausrichtung (mit simuliertem Tagesschichtplan) einer Schlafrestriktion unterzogen werden, werden die Forscher IR vergleichen, wenn Cortisol sich frei verändern kann, gegenüber wenn es durch eine Next-Generation-Clamp-Methode fixiert wird, die die endogene Produktion von Cortisol blockiert und exogen Cortisol hinzufügt, um mittel-physiologische zirkadiane und ultradiane Rhythmen über eine tragbare Pumpe zu replizieren. Die Forscher werden auch die metabolomischen und endokrinen Signaturen bestimmen, die mit diesen Veränderungen unter konstanten Bedingungen assoziiert sind. Die Forscher vermuten, dass (a) IR weitgehend reduziert wird, wenn der Cortisolrhythmus geklemmt wird, was eine zentrale Rolle der Form des Cortisolrhythmus bei der IR-induzierenden Wirkung der Schlafrestriktion zeigt; und (b) nachgelagerte 24-Stunden-metabolomische und endokrine Signaturen zugrundeliegende Mechanismen aufklären werden, die spezifisch für Schlafmangel sind.

Ziel 2: Aufdeckung der Zeitfehlausrichtung des Cortisolrhythmus gegenüber dem Verhalten als einen separaten Mechanismus, der IR induziert. Bei weiteren 24 Erwachsenen (12 Frauen), die während CM (mit simuliertem Nachtschichtplan) einer Schlafrestriktion unterzogen werden, werden die Forscher IR vergleichen, während der fixierte Cortisolrhythmus entweder fehlausgerichtet oder neu auf den Verhaltensrhythmus ausgerichtet wird, unter Verwendung der Clamp-Methode wie in Ziel 1. Die Forscher vermuten, dass (a) IR reduziert wird, wenn der fixierte Cortisolrhythmus mit dem Verhaltensrhythmus neu ausgerichtet wird, was eine kritische Rolle des Zeitpunkts des Cortisolrhythmus bei der IR-induzierenden Wirkung von CM zeigt; und (b) nachgelagerte 24-Stunden-metabolomische und endokrine Signaturen während konstanter Bedingungen zugrundeliegende Mechanismen aufklären werden, die auf CM zurückzuführen sind und sich von denen in Ziel 1 unterscheiden.

Ziel 3: Bewertung von Geschlechtsunterschieden in den Mechanismen, die IR zugrunde liegen. Es gibt Geschlechtsunterschiede in der Regulation von Cortisol, Schlaf und anderen Hormonen. Die Forscher vermuten, dass die Untersuchung der metabolomischen und endokrinen Signaturen von Schlafmangel während simulierter Tagesschichtpläne und Nachtschichtpläne zugrundeliegende IR-Mechanismen trennen wird, die sich geschlechtsabhängig unterscheiden oder nicht. Die Forscher maximieren die statistische Power, indem sie Daten von beiden Schichtplänen (aus Ziel 1 und 2) zusammenfassen, um gleichzeitig die Induktion von IR mit alleinigem Schlafmangel und mit CM zu bewerten.

Die Bedeutung von IR als pathogenem Faktor für T2D (eine Erkrankung, die Blindheit, Nierenversagen, Herzinfarkt, Schlaganfall und Gliedmaßenverlust verursacht) macht die vorgeschlagene Forschung erforderlich. Die Experimente werden wesentliche Informationen über Hauptkandidaten-Signalwege liefern, die IR durch eingeschränkten Schlaf und zirkadiane Fehlausrichtung bei beiden Geschlechtern zugrunde liegen. Diese Informationen werden die Entwicklung mechanistisch fundierter Lösungen für die Millionen von Männern und Frauen leiten, die aufgrund von Lebens- und Berufsanforderungen nicht mehr schlafen oder nachts schlafen können und einer hohen Prävalenz von T2D und Stoffwechselstörungen gegenüberstehen. Der wesentliche erste Schritt besteht darin, die Prozesse abzugrenzen, die zu IR führen.