Sömnbrist och cirkadisk missanpassning - mekanismer för insulinresistens

Sömnbrist orsakar stress, inducerar insulinresistens (IR) och leder till fetma och typ 2-diabetes (T2D). Sömnbrist är mycket vanligt förekommande och drabbar 1 av 3 vuxna i USA. Många faktorer bidrar till sömnbrist inklusive förlängda arbetstider, nattarbete, miljöstörningar, sömn-/dygnsrytmsrubbningar och samsjuklighet med medicinska och psykiska hälsotillstånd. Sömnbrist inducerar förändringar som karaktäriserar den autonoma stressresponsen, ökar stresshormonet kortisol på kvällen och minskar testosteron på dagen. Forskarna upptäckte att förhindra förändringar i kortisol och testosteron under sömnbrist, genom en dual-hormonklämma, stabiliserar metabolismen och mildrar (minskar med 50%) induktionen av IR. Denna fynd identifierar otvetydigt att kortisol- och testosteronsignalering är huvudsakliga vägar genom vilka sömnbrist obalanserar metaboliska processer och utlöser IR - en kritisk patogen faktor för T2D. Dessa hormonella vägar är nu främsta kandidater för att utveckla mekanistiskt informerade metoder för att förhindra IR och dess förödande konsekvenser, eftersom ingen annan förmodad väg har verifierats experimentellt hos människor. Även om banbrytande, var tidigare resultat endast hos män, och handlingarna av kortisol och testosteron kunde inte separeras eftersom båda manipulerades tillsammans. Nästa steg är att karakterisera den distinkta rollen av kortisolsignalering och dess metabolomiska konsekvenser i båda könen för att avslöja gemensamma och könsberoende underliggande vägar. Detta tillvägagångssätt är logiskt eftersom IR induceras i båda könen genom att öka kvällskortisol, medan IR induceras hos män genom att minska testosteron, och hos kvinnor genom att öka testosteron.

Nattarbete missriktar tidsinställningen av beteenderytmer med den endogena dygnsrytmen, vilket stör den homeostatiska regleringen av sömn och ofta leder till sömnbrist. Dygnsrytmsmissriktning (CM) i sig inducerar IR, utlöser metaboliska förändringar som observeras metabolomiskt och skadar hälsan. Att kombinera CM från simulerat nattarbete med experimentell sömnbrist inducerar IR i 2 gånger större utsträckning än sömnbrist ensamt. Dessa resultat förklarar varför nattarbetare, som utgör 10-15% av hela arbetskraften, har förhöjd risk att utveckla T2D och andra metaboliska störningar. Medan IR från sömnbrist relaterar till förändringar i formen av kortisolrytmen (en ökning av kvällskortisol som plattar ut den dygnsvarierande kortisollutningen), relaterar IR från CM hos nattarbetare till missriktning av tidsinställningen av den centrala kortisolrytmen till perifera signaler som följer förskjutna beteendecykler. Forskarnas hypoteser är att (a) sömnrestriktion och CM inducerar IR genom förändringar i formen respektive tidsinställningen av kortisolrytmer; och (b) nedströms 24-timmars metabolomiska och endokrina signaturer karakteriserar de förmodat könsberoende underliggande metaboliska och andra vägar. Forskarna kommer att undersöka induktionen av IR och svaret på normalisering av kortisolrytmen under sömnrestriktion ensamt (Mål 1), eller i kombination med CM (Mål 2), samt könsskillnader däri (Mål 3). Forskarna kommer att genomföra 2 randomiserade experiment på totalt 48 vuxna (50% kvinnor) i åldern 18-45 år för att hantera dessa 3 mål. Studierna är in-laboratorium i 6 dagar (se Figur 4): sömn begränsas till 4 timmar/natt i 2 nätter följt av ett 24-timmars konstant rutinprotokoll utan sömn.

Mål 1: Avslöja störning av den naturliga formen av kortisolrytmen som en distinkt mekanism genom vilken sömnrestriktion inducerar IR. I 24 vuxna (12 kvinnor) som genomgår sömnrestriktion under dygnsrytmsanpassning (med simulerat dagarbetsschema), kommer forskarna att jämföra IR när kortisol kan ändras fritt vs när fixerat av en nästa generations klämma som blockerar endogen produktion av kortisol och exogent tillför tillbaka kortisol för att replikera mid-fysiologiska dygnsrytmer och ultradiana rytmer via en portabel pump. Forskarna kommer också att bestämma de metabolomiska och endokrina signaturerna associerade med dessa förändringar under konstant rutin. Forskarna hypoteserar att (a) IR kommer att vara i stor utsträckning minskat när kortisolrytmen är klämd, vilket demonstrerar en avgörande roll av formen av kortisolrytmen i den IR-inducerande effekten av sömnrestriktion; och (b) nedströms 24-timmars metabolomiska och endokrina signaturer kommer att klargöra underliggande mekanismer specifika för sömnbrist.

Mål 2: Avslöja tidsinställningsmissriktning av kortisolrytmen vs beteende som en separat mekanism som inducerar IR. I ytterligare 24 vuxna (12 kvinnor) som genomgår sömnrestriktion under CM (med simulerat nattarbetsschema), kommer forskarna att jämföra IR medan den fixerade kortisolrytmen antingen är missriktad eller omriktad till beteenderytmen med hjälp av klämman som i Mål 1. Forskarna hypoteserar att (a) IR kommer att minskas när den fixerade kortisolrytmen är omriktad med beteenderytmen, vilket visar en kritisk roll av tidsinställningen av kortisolrytmen i den IR-inducerande effekten av CM; och (b) nedströms 24-timmars metabolomiska och endokrina signaturer under konstant rutin kommer att klargöra underliggande mekanismer på grund av CM distinkta från de på grund av sömnbrist i Mål 1.

Mål 3: Utvärdera könsskillnader i mekanismerna som ligger till grund för IR. Det finns könsskillnader i regleringen av kortisol, sömn och andra hormoner. Forskarna hypoteserar att undersöka metabolomiska och endokrina signaturer av sömnbrist under simulerade dagarbetsscheman och nattarbetsscheman kommer att separera underliggande IR-mekanismer som gör eller inte gör skillnad mellan könen. Forskarna maximerar kraften genom att sammanfoga data från båda skiftscheman (från Mål 1 och 2) för att samtidigt bedöma induktion av IR med sömnbrist ensamt och med CM.

Betydelsen av IR som en patogen faktor för T2D (en störning som orsakar blindhet, njursvikt, hjärtinfarkt, stroke och förlust av lem) mandaterar den föreslagna forskningen. Experimenten kommer att ge viktig information om främsta kandidatvägar som ligger till grund för IR genom begränsad sömn och dygnsrytmsmissriktning i båda könen. Denna information kommer att vägleda utveckling av mekanistiskt informerade lösningar för de miljontals män och kvinnor som står inför hög förekomst av T2D och metaboliska störningar som inte kan sova mer, eller på natten, på grund av livs- och yrkeskrav. Det viktiga första steget är att beskriva processerna som leder till IR.