Søvnmangel og sirkadian feiljustering - mekanismer for insulinresistens

Søvnmangel forårsaker stress, fremkaller insulinresistens (IR) og fører til fedme og type 2-diabetes (T2D). Søvnmangel er svært utbredt og rammer 1 av 3 voksne i USA. Mange faktorer bidrar til søvnmangel, inkludert lange arbeidstimer, nattskiftarbeid, miljøforstyrrelser, søvn-/døgnrytmeforstyrrelser og komorbide medisinske og psykiske helsetilstander. Søvnmangel induserer endringer som karakteriserer den autonome stressresponsen, øker stresshormonet kortisol om kvelden og reduserer testosteron på dagtid. Forskerne oppdaget at å forhindre at kortisol og testosteron endres under søvnmangel, ved hjelp av en dobbelthormonklampe, stabiliserer metabolisme og reduserer (med 50 %) induksjonen av IR. Denne funnen identifiserer utvetydig at kortisol- og testosteronsignalering er hovedveier som søvnmangel ubalanserer metabolske prosesser og utløser IR – en kritisk patogen faktor for T2D. Disse hormonelle veiene er nå fremste kandidater for utvikling av mekanistisk informerte metoder for å forhindre IR og dens ødeleggende konsekvenser, fordi ingen andre antatte veier er verifisert eksperimentelt hos mennesker. Selvom banebrytende, var tidligere funn kun hos menn, og virkningene av kortisol og testosteron kunne ikke skilles fordi begge ble manipulert sammen. Neste skritt er å karakterisere den distinkte rollen til kortisolsignalering og dens metabolomiske konsekvenser hos begge kjønn for å avdekke felles og kjønnsavhengige underliggende veier. Denne tilnærmingen er logisk fordi IR induceres hos begge kjønn ved økt kvelds-kortisol, mens IR induceres hos menn ved redusert testosteron og hos kvinner ved økt testosteron.

Nattskiftarbeid misforstiller tidsreguleringen av atferdsrytmer med den endogene døgnrytmen, noe som forstyrrer den homeostatiske reguleringen av søvn og ofte fører til søvnmangel. Døgnrytmeforstyrrelse (CM) i seg selv induserer IR, utløser metabolske endringer som observeres metabolomisk, og skader helsen. Å kombinere CM fra simulert nattskiftarbeid med eksperimentell søvnmangel induserer IR i dobbelt så stor grad som søvnmangel alene. Disse funnene forklarer hvorfor nattskiftarbeidere, som utgjør 10–15 % av hele arbeidsstyrken, har økt risiko for å utvikle T2D og andre metabolske lidelser. Mens IR fra søvnmangel relaterer seg til endringer i formen på kortisolrytmen (en økning i kvelds-kortisol som flater ut den diurnale kortisolslinjen), relaterer IR fra CM hos nattskiftarbeidere til misforstilling av tidsreguleringen av den sentrale kortisolrytmen til perifere signaler som følger forskjøvede atferdssykluser. Forskerne hypoteser er at (a) søvnbegrensning og CM induserer IR gjennom endringer i formen og tidsreguleringen av kortisolrytmer, henholdsvis; og (b) nedstrøms 24-timers metabolomiske og endokrine signaturer karakteriserer de antatt kjønnsavhengige underliggende metabolske og andre veier. Forskerne vil undersøke induksjonen av IR og responsen på normalisering av kortisolrytmen under søvnbegrensning alene (Mål 1), eller i kombinasjon med CM (Mål 2), samt kjønnsforskjeller deri (Mål 3). Forskerne vil gjennomføre 2 randomiserte eksperimenter med totalt 48 voksne (50 % kvinner) i alderen 18–45 år for å adressere disse 3 målene. Studiene er på laboratorium i 6 dager (se Figur 4): søvn begrenses til 4 timer/natt i 2 netter etterfulgt av en 24-timers konstant rutineprotokoll uten søvn.

Mål 1: Avsløre forstyrrelse av den naturlige formen til kortisolrytmen som en distinkt mekanisme som søvnbegrensning induserer IR gjennom. I 24 voksne (12 kvinner) som gjennomgår søvnbegrensning under døgnrytmekongruens (med simulert dagskiftplan), vil forskerne sammenligne IR når kortisol kan endres fritt vs når det er fastsatt av en neste-generasjons klampe som blokkerer endogen produksjon av kortisol og eksogent tilfører kortisol for å replikere midt-fysiologiske døgnrytmer og ultradiane rytmer via en bærbar pumpe. Forskerne vil også fastslå de metabolomiske og endokrine signaturer assosiert med disse endringene under konstant rutine. Forskerne hypoteser at (a) IR vil være betydelig redusert når kortisolrytmen er klammet, noe som demonstrerer en avgjørende rolle for formen til kortisolrytmen i den IR-induserende effekten av søvnbegrensning; og (b) nedstrøms 24-timers metabolomiske og endokrine signaturer vil belyse underliggende mekanismer spesifikke for søvnmangel.

Mål 2: Avdekke tidsreguleringsmisforstilling av kortisolrytmen vs atferd som en separat mekanisme som induserer IR. I ytterligere 24 voksne (12 kvinner) som gjennomgår søvnbegrensning under CM (med simulert nattskiftplan), vil forskerne sammenligne IR mens den faste kortisolrytmen enten er misforstilt eller realignert til atferdsrytmen ved bruk av klampe som i Mål 1. Forskerne hypoteser at (a) IR vil være redusert når den faste kortisolrytmen er realignert med atferdsrytmen, noe som viser en kritisk rolle for tidsreguleringen av kortisolrytmen i den IR-induserende effekten av CM; og (b) nedstrøms 24-timers metabolomiske og endokrine signaturer under konstant rutine vil belyse underliggende mekanismer på grunn av CM distinkte fra de på grunn av søvnmangel i Mål 1.

Mål 3: Vurdere kjønnsforskjeller i mekanismene som underligger IR. Det er kjønnsforskjeller i reguleringen av kortisol, søvn og andre hormoner. Forskerne hypoteser at å undersøke metabolomiske og endokrine signaturer av søvnmangel under simulert dagskiftplaner og nattskiftplaner vil skille underliggende IR-mekanismer som enten skiller seg eller ikke skiller seg etter kjønn. Forskerne maksimerer styrken ved å samle data fra begge skiftplaner (fra Mål 1 og 2) for samtidig å vurdere induksjon av IR med søvnmangel alene og med CM.

Viktigheten av IR som en patogen faktor for T2D (en lidelse som forårsaker blindhet, nyresvikt, hjerteinfarkt, slag og tap av lemmer) mandaterer den foreslåtte forskningen. Eksperimentene vil gi essensiell informasjon om fremste kandidatveier som underligger IR gjennom begrenset søvn og døgnrytmeforstyrrelse hos begge kjønn. Denne informasjonen vil veilede utviklingen av mekanistisk informerte løsninger for millioner av menn og kvinner som står overfor høy forekomst av T2D og metabolske lidelser som ikke kan sove mer, eller om natten, på grunn av livs- og yrkeskrav. Det essensielle første skrittet er å avgrense prosessene som fører til IR.