Søvnmangel og cirkadian fejljustering - mekanismer for insulinresistens

Søvnunderskud forårsager stress, inducerer insulinresistens (IR) og fører til overvægt og type 2-diabetes (T2D). Søvnunderskud er meget udbredt og rammer 1 ud af 3 voksne i USA. Mange faktorer bidrager til søvnunderskud, herunder forlængede arbejdstimer, nattearbejde, miljømæssige forstyrrelser, søvn-/circadiske lidelser samt komorbide medicinske og mentale sundhedstilstande. Søvnunderskud inducerer ændringer, der typisk kendetegner den autonome stressrespons, øger stresshormonet cortisol om aftenen og reducerer testosteron om dagen. Forskerne opdagede, at forhindring af cortisol og testosteron i at ændre sig under søvnunderskud ved hjælp af en dobbelthormonclamp stabiliserer stofskiftet og formindsker (reducerer med 50 %) induktionen af IR. Denne opdagelse identificerer utvetydigt, at cortisol og testosteronsignalering er hovedveje, hvorigennem søvnunderskud ubalancerer metaboliske processer og udløser IR – en kritisk patogen faktor for T2D. Disse hormonelle veje er nu primære kandidater til at udvikle mekanistisk informerede metoder til at forhindre IR og dens ødelæggende konsekvenser, fordi ingen andre formodede veje er eksperimentelt verificeret hos mennesker. Selvom banebrydende var tidligere resultater kun hos mænd, og handlingerne af cortisol og testosteron kunne ikke adskilles, fordi begge blev manipuleret sammen. Næste skridt er at karakterisere den distinkte rolle af cortisolsignalering og dens metabolomiske konsekvenser hos begge køn for at afsløre fælles og kønsafhængige underliggende veje. Denne tilgang er logisk, fordi IR induceres hos begge køn ved at øge aftenens cortisol, hvorimod IR induceres hos mænd ved at reducere testosteron og hos kvinder ved at øge testosteron.

Nattearbejde misjusterer timingen af adfærdsrytmer med den endogene cirkadiske rytme, hvilket forstyrrer den homeostatiske regulering af søvn og ofte fører til søvnunderskud. Cirkadisk misjustering (CM) inducerer selv IR, udløser metaboliske ændringer, der observeres metabolomisk, og skader sundheden. Kombination af CM fra simuleret nattearbejde med eksperimentelt søvnunderskud inducerer IR i en 2 gange større udstrækning end søvnunderskud alene. Disse resultater forklarer, hvorfor nattearbejdere, som udgør 10-15 % af hele arbejdsstyrken, har en forhøjet risiko for at udvikle T2D og andre metaboliske lidelser. Mens IR fra søvnunderskud relaterer sig til ændringer i formen af cortisolrytmen (en stigning i aftenens cortisol, der flader den døgnrytmiske cortisolkurve), relaterer IR fra CM hos nattearbejdere sig til misjustering af timingen af den centrale cortisolrytme i forhold til perifere signaler, der følger forskudte adfærdscykler. Forskerne hypoteser er, at (a) søvnbegrænsning og CM inducerer IR gennem ændringer i henholdsvis formen og timingen af cortisolrytmer; og (b) nedstrøms 24-timers metabolomiske og endokrine signaturer karakteriserer de formodede kønsafhængige underliggende metaboliske og andre veje. Forskerne vil undersøge induktionen af IR og responsen på normalisering af cortisolrytmen under alene søvnbegrænsning (Mål 1) eller i kombination med CM (Mål 2), samt kønsforskelle deri (Mål 3). Forskerne vil udføre 2 randomiserede eksperimenter i alt 48 voksne (50 % kvinder) i alderen 18-45 år for at adressere disse 3 mål. Studierne er i laboratoriet i 6 dage (se Figur 4): søvn begrænses til 4 timer/nat i 2 nætter efterfulgt af en 24-timers konstant rutineprotokol uden søvn.

Mål 1: Afsløre forstyrrelse af den naturlige form af cortisolrytmen som en distinkt mekanisme, hvorigennem søvnbegrænsning inducerer IR. I 24 voksne (12 kvinder), der gennemgår søvnbegrænsning under cirkadisk justering (med simuleret dagskiftplan), vil forskerne sammenligne IR, når cortisol kan ændre sig frit, kontra når den er fastsat af en næste generations clamp, der blokerer endogen produktion af cortisol og eksternt tilfører cortisol for at replikere midtfysiologiske cirkadiske og ultradiane rytmer via en bærbar pumpe. Forskerne vil også bestemme de metabolomiske og endokrine signaturer forbundet med disse ændringer under konstant rutine. Forskerne hypoteser, at (a) IR vil være stort set reduceret, når cortisolrytmen er clamped, hvilket demonstrerer en afgørende rolle af formen af cortisolrytmen i den IR-inducerende effekt af søvnbegrænsning; og (b) nedstrøms 24-timers metabolomiske og endokrine signaturer vil belyse underliggende mekanismer specifikke for søvnunderskud.

Mål 2: Afsløre timingmisjustering af cortisolrytmen kontra adfærd som en separat mekanisme, der inducerer IR. I yderligere 24 voksne (12 kvinder), der gennemgår søvnbegrænsning under CM (med simuleret nattevagtplan), vil forskerne sammenligne IR, mens den faste cortisolrytme enten er misjusteret eller rejusteret til adfærdsrytmen ved brug af clamp som i Mål 1. Forskerne hypoteser, at (a) IR vil være reduceret, når den faste cortisolrytme er rejusteret med adfærdsrytmen, hvilket viser en kritisk rolle af timingen af cortisolrytmen i den IR-inducerende effekt af CM; og (b) nedstrøms 24-timers metabolomiske og endokrine signaturer under konstant rutine vil belyse underliggende mekanismer på grund af CM, forskellige fra dem på grund af søvnunderskud i Mål 1.

Mål 3: Vurdere kønsforskelle i mekanismerne bag IR. Der er kønsforskelle i reguleringen af cortisol, søvn og andre hormoner. Forskerne hypoteser, at undersøgelse af metabolomiske og endokrine signaturer af søvnunderskud under simulerede dagskift- og nattevagtplaner vil adskille underliggende IR-mekanismer, der enten varierer eller ikke varierer efter køn. Forskerne maksimerer styrken ved at samle data fra begge skiftplaner (fra Mål 1 og 2) for samtidigt at vurdere induktion af IR med alene søvnunderskud og med CM.

Betydningen af IR som en patogen faktor for T2D (en lidelse, der forårsager blindhed, nyresvigt, hjerteanfald, slagtilfælde og tab af lemmer) nødvendiggør den foreslåede forskning. Eksperimenterne vil give essentiel information om primære kandidatveje bag IR gennem begrænset søvn og cirkadisk misjustering hos begge køn. Denne information vil vejlede udviklingen af mekanistisk informerede løsninger for de millioner af mænd og kvinder, der står over for høj forekomst af T2D og metaboliske lidelser, som ikke kan sove mere eller om natten på grund af livs- og arbejdskrav. Det essentielle første skridt er at skitsere processerne, der fører til IR.