WGI-0301 联合纳武单抗治疗 HCC 和 RCC 患者的 2 期研究

纳入标准：

• 1) 签署知情同意书当天年龄18-75岁（含），男性或女性。

  2) 自愿同意提供签署的知情同意书，并愿意且能够遵守方案的所有要求 3) 各疾病队列受试者需满足以下标准：

  • HCC队列：

  1. 经组织学或细胞学确诊的HCC，或根据美国肝病研究协会（AASLD）标准临床诊断为HCC
  2. 4. 巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期C期，或BCLC B期不适合任何根治性手术或局部治疗
  3. Child-Pugh肝功能分级A级或B级（评分≤7）

  4. 记录的一线标准治疗失败（疾病进展或不耐受）；

     • nccRCC队列：经组织学或细胞学确诊的nccRCC，为局部晚期或有远处转移，且未接受过任何既往全身性抗肿瘤治疗。若末次辅助治疗后6个月内发生疾病进展，则视为一线治疗失败，因此不符合标准。

     • ccRCC队列：经组织学或细胞学确诊的ccRCC，为局部晚期不可切除疾病或远处转移，且在既往一线治疗后出现疾病进展或不耐受。接受过辅助或新辅助治疗的患者若符合上述标准也可入组。

       4) 经研究者根据说明书和临床判断确定适合接受纳武利尤单抗治疗。

       5) 首次研究干预给药前7天内东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0或1 6) 研究者判断预期寿命>12周。

       7) 患者必须根据研究者评估至少有一个符合RECIST 1.1的可测量病灶，且该病灶未接受过局部或区域治疗（如放疗）；若放射科医生能清晰测量，既往治疗病灶内或邻近区域的新肿瘤进展区域可接受。

       8) 既往抗肿瘤治疗相关的任何不良事件（AE）必须已缓解至≤1级（CTCAE v6.0）。然而，若研究者确定毒性已得到良好控制且不影响患者安全或研究药物依从性，并经申办方确认，患者仍可入组。

       9) 将要求收集存档组织样本（如可获得）或同意接受肿瘤组织活检用于生物标志物检测；但若无法获得组织样本或样本不足以进行分析，不会因此排除受试者参与研究。

       10) 患者必须具有如下定义的充分器官功能：

     • 对于无肝转移或病灶的患者：AST和ALT≤2.0×ULN，且总胆红素≤1.5×ULN；对于有肝转移或病灶的患者：AST和ALT≤3.0×ULN，且总胆红素≤2×ULN；对于吉尔伯特综合征患者：总胆红素≤3×ULN
     • 血清白蛋白≥30g/L
     • 肌酐清除率（CrCL）≥50 mL/min（Cockcroft-Gault公式：Ccr=(140-年龄)×体重（Kg）/72×Scr（mg/dl）{女性受试者×0.85}
     • 国际标准化比值（INR）≤2.0（接受华法林治疗的患者除外）
     • 血红蛋白≥90g/L，ANC≥1.5×10^9/L，血小板计数≥75×10^9/L（14天内未输血、血制品、细胞生长因子、白蛋白或任何其他纠正性治疗药物） 11) 符合以下标准的乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染参与者可入组：
     • HBV-HCC：已缓解的HBV感染（表现为可检测到HBV表面抗体、可检测到HBV核心抗体、未检测到HBV DNA且未检测到HBV表面抗原）或慢性HBV感染（表现为可检测到HBV表面抗原或HBV DNA）。慢性HBV感染受试者必须HBV DNA < 500 IU/mL，并应根据治疗指南管理。筛选时接受抗病毒治疗者应在首次给药前治疗>2周
     • HCV-HCC：• HCV-HCC：已缓解的HCV感染（表现为可检测到HCV RNA或抗体），或稳定的HCV感染（如肝功能正常或无症状）。需要直接抗病毒药物治疗的HCV RNA阳性患者，或HBV和HCV共感染者排除 12) 有生育能力的女性（WOCBP）必须在接受首次研究药物给药前3天内血清妊娠试验阴性，且必须从签署知情同意书至末次研究药物给药后6个月使用公认的高效避孕方法。本方案治疗或入组的男性也必须同意在研究期间及完成研究药物给药后3个月内使用充分避孕措施，或已手术绝育。

     排除标准：

• 1) 妊娠或哺乳期患者，或预计在研究期间怀孕或生育子女 2) 对于HCC队列，符合以下任何标准：

  • 首次给药前4周内对肝脏进行局部治疗，包括但不限于TACE、放疗、射频消融、微波（为缓解骨痛进行的姑息性放疗在首次给药前至少2周完成者除外）。
  • 纤维板层癌、肉瘤样肝细胞癌或混合型肝细胞胆管癌；

  • 3. 因HCC导致主要门静脉或腔静脉完全闭塞（主要门静脉定义为脾静脉与肠系膜上静脉汇合处至首次分叉为左、右静脉之间的部分） 3) 首次研究干预给药前4周内接受过大手术。

    4) 目前正在参加并接受研究治疗，或在首次研究干预给药前4周内参加过研究性药物研究并接受研究治疗或使用研究性设备（观察性临床试验除外） 5) 首次给药前2周内接受过小分子靶向治疗和具有抗肿瘤适应症的中药，或首次给药前4周内接受过化疗、生物治疗及其他抗肿瘤治疗 6) 首次研究干预给药前2周内接受过全身性皮质类固醇（泼尼松>10mg/天或等效剂量）或其他免疫抑制剂。允许吸入或局部皮质类固醇，或用于输注相关反应/超敏反应的预用药。

    7) 首次研究治疗给药前4周内接种过活疫苗和减毒活疫苗，或预计在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗 8) 既往已知对WGI-0301类似药物或脂质体药物成分，或纳武利尤单抗或相关辅料过敏或超敏 9) 既往接受过靶向PI3K-AKT通路的药物 10) 13.

    具有临床意义的心血管疾病包括：

  • 未控制的慢性高血压定义为尽管优化治疗（允许研究入组前启动或调整降压药物，前提是入组前3次血压读数的平均值<150/90 mmHg）仍多次测量收缩压>150 mmHg或舒张压>90 mmHg
  • 筛选访视时连续2次测量收缩压<90 mmHg或平均动脉压<65 mmHg提示低血压
  • 首次给药前6个月内NYHA III级或IV级充血性心力衰竭、卒中、短暂性脑缺血发作、肺栓塞、心肌梗死、不稳定型心绞痛，或左心室射血分数<50%
  • 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）

  • 心动过缓（已知心血管疾病史且静息体格检查或心电图显示心率<50 bpm），或筛选心电图显示QTcF>470毫秒，首次异常QTcF需复测2次，并取3次读数的平均值。或存在需要进一步治疗的严重心律失常，包括但不限于心室颤动、心房颤动、持续性室性心动过速、二度或三度房室传导阻滞、尖端扭转型室速等。

    11) 具有临床意义的出血风险包括：

  • 已知遗传性或获得性出血或血栓倾向（如遗传性出血性毛细血管扩张症或血管性血友病）
  • 首次给药前6个月内因食管或胃静脉曲张出现出血症状史

  • 首次给药前10天内接受过溶栓药物，或目前正在接受抗凝治疗（如抗凝剂、抗血小板药物）且受试者的INR和APTT未在抗凝剂预期治疗范围内（维持中心静脉导管通畅的肝素钠除外） 12) 已知HIV或艾滋病相关疾病，或异体器官移植或异体造血干细胞移植史 13) 激素替代疗法无法有效控制的内分泌疾病患者 14) 首次给药前2年内存在需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病，包括但不限于：系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿关节炎、炎症性肠病等。但仅接受激素替代疗法管理的甲状腺功能减退、肾上腺功能不全或垂体功能不全受试者；无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病或脱发）；或无外部触发因素预计不会复发的情况允许入组。

    15) 首次给药前6个月内胃肠道穿孔、胃肠道或非胃肠道瘘管或腹腔脓肿史 16) 首次给药前3个月内皮肤溃疡或严重、不愈合或裂开的伤口 17) 已知可能干扰研究的活动性或未控制的感染（如需要静脉抗生素治疗的活动性感染或不明原因发热>38.5℃） 18) 间质性肺病史或既往需要皮质类固醇治疗的非感染性肺炎史，或影像学提示活动性肺炎 19) 研究入组前或入组时其他恶性肿瘤史（已充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞和鳞状细胞皮肤癌，或其他已接受根治性治疗且至少3年无疾病证据的恶性肿瘤除外）。

    20) 有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、腹水或心包积液（研究者判断） 21) 已知有症状或未经治疗的脑转移、软脑膜转移或其他中枢神经系统转移（无症状且无需治疗的情况除外）。

    22) 药物滥用或成瘾史 23) 受试者存在任何其他情况或原因，研究者认为会干扰受试者参与试验的能力、使受试者面临不当风险或使数据解释复杂化