Фаза 2 исследования WGI-0301 в комбинации с ниволумабом у пациентов с ГЦР и ПКР

Критерии включения:

• 1) Возраст 18-75 лет (включительно) на день подписания информированного согласия, мужчины или женщины.

  2) Добровольно соглашаются предоставить подписанное информированное согласие и готовы и способны соблюдать все аспекты протокола. 3) Пациенты в каждой когорте заболевания должны соответствовать следующим критериям:

  • Когорта ГЦК (гепатоцеллюлярная карцинома):

  1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ГЦК или клинический диагноз ГЦК в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD).
  2. Стадия C по классификации BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) или стадия B по BCLC, не подходящая для каких-либо радикальных операций или локорегиональной терапии.
  3. Класс функции печени по Чайлд-Пью A или B (балл ≤ 7).

  4. Документированная неэффективность стандартной терапии первой линии (прогрессирование заболевания или непереносимость);

     • Когорта nccRCC (немелкоклеточный рак почки): Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз nccRCC, который является местно-распространенным или с отдаленными метастазами, и не получал ранее никакой системной противоопухолевой терапии. Если прогрессирование заболевания происходит в течение 6 месяцев после последней дозы адъювантной терапии, это считается неэффективностью терапии первой линии и, следовательно, не соответствует критериям.

     • Когорта ccRCC (светлоклеточный рак почки): Гистологически или цитологически подтвержденный ccRCC, с местно-распространенным нерезектабельным заболеванием или отдаленными метастазами, и прогрессирование заболевания или непереносимость после предыдущей терапии первой линии. Пациенты, получавшие адъювантную или неоадъювантную терапию, также могут быть включены в скрининг, если они соответствуют вышеуказанным критериям.

       4) Подходят для лечения Ниволумабом по определению исследователей в соответствии с инструкцией по применению и клиническим суждением.

       5) Общий статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1 в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. 6) Ожидаемая продолжительность жизни по оценке исследователя > 12 недель. 7) Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение согласно RECIST 1.1, определенное исследователем, и которое не было целью локальной или региональной терапии, такой как лучевая терапия; новая область опухолевой прогрессии внутри или рядом с ранее леченным поражением, если она четко измерима радиологом, допустима.

       8) Любые нежелательные явления (НЯ), связанные с предыдущей противоопухолевой терапией, должны были разрешиться до ≤ 1 степени (CTCAE v6.0). Однако пациенты все еще могут быть включены в скрининг, если исследователь определяет, что токсичность хорошо контролируется и не влияет на безопасность пациента или соблюдение режима приема исследуемого препарата, и это подтверждено спонсором.

       9) Будет запрошен сбор архивного образца ткани (если доступен) или согласие на биопсию опухолевой ткани для тестирования биомаркеров; однако субъект не будет исключен из участия в исследовании, если образец ткани недоступен для сбора или иным образом недостаточен для анализа.

       10) Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

     • Для пациентов без метастазов или поражений в печени: АСТ и АЛТ ≤2,0×ВГН, и общий билирубин ≤1,5×ВГН; Для пациентов с метастазами или поражениями в печени: АСТ и АЛТ ≤3,0×ВГН, и общий билирубин ≤2×ВГН; Для пациентов с синдромом Жильбера: Общий билирубин ≤3×ВГН.
     • Сывороточный альбумин ≥30 г/л.
     • Клиренс креатинина (CrCL) ≥50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта: Ccr=(140-Возраст)×масса тела (кг)/72×Scr (мг/дл) {×0,85 для женщин}).
     • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤2,0 (за исключением пациентов на терапии варфарином).
     • Гемоглобин ≥90 г/л, АНК ≥1,5×10^9/л, количество тромбоцитов ≥75×10^9/л (без переливания крови, препаратов крови, факторов роста клеток, альбумина или любых других корректирующих терапевтических препаратов в течение 14 дней). 11) Участники с инфекцией вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) будут допущены, если они соответствуют следующим критериям:
     • HBV-ГЦК: Разрешившаяся инфекция HBV (подтвержденная обнаруживаемыми антителами к поверхностному антигену HBV, обнаруживаемыми антителами к ядерному антигену HBV, необнаруживаемой ДНК HBV и необнаруживаемым поверхностным антигеном HBV) или хроническая инфекция HBV (подтвержденная обнаруживаемым поверхностным антигеном HBV или ДНК HBV). Субъекты с хронической инфекцией HBV должны иметь ДНК HBV < 500 МЕ/мл и должны управляться в соответствии с руководствами по лечению. Те, кто находится на противовирусной терапии на момент скрининга, должны были лечиться >2 недель до первой дозы.
     • HCV-ГЦК: • HCV-ГЦК: Разрешившаяся инфекция HCV (подтвержденная обнаруживаемой РНК HCV или антителами) или стабильная инфекция HCV (например, нормальные показатели функции печени или бессимптомное течение). Пациенты с положительной РНК HCV, требующие лечения прямыми противовирусными агентами, или те, у кого есть ко-инфекция HBV и HCV, исключаются. 12) Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 3 дней до получения первой дозы исследуемого препарата и должны использовать принятые высокоэффективные методы контрацепции с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования или быть хирургически стерильными на протяжении всего участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения введения исследуемого препарата.

     Критерии исключения:

• 1) Беременные или кормящие пациентки или планирующие зачать или стать отцом детей в течение предполагаемой продолжительности исследования. 2) Для когорты ГЦК, любой из следующих критериев:

  • Локорегиональная терапия печени в течение 4 недель до первой дозы, включая, но не ограничиваясь, TACE, лучевую терапию, радиочастотную абляцию, микроволновую терапию (за исключением паллиативной лучевой терапии для облегчения костной боли, завершенной по крайней мере за 2 недели до первой дозы).
  • Фиброламеллярная карцинома, саркоматоидная гепатоцеллюлярная карцинома или смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома;

  • 3. Полная окклюзия основной воротной вены или полой вены из-за ГЦК (Основная воротная вена определяется как часть воротной вены между соединением селезеночной и верхней брыжеечной вен и первым разветвлением на левую и правую вены). 3) Обширная хирургия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. 4) В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства (за исключением обсервационных клинических исследований). 5) Терапия малыми молекулами-таргетами и традиционная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями, полученная в течение 2 недель до первой дозы, или химиотерапия, биологическая терапия и другие противоопухолевые лечения, полученные в течение 4 недель до первой дозы. 6) Получал системные кортикостероиды (преднизолон >10 мг/день или эквивалент) или другие иммуносупрессивные агенты в течение 2 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Ингаляционные или местные кортикостероиды или премедикация для инфузионных реакций/гиперчувствительности разрешены.

    7) Получал живые вакцины и живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения или ожидается получение живой вакцины или живой аттенуированной вакцины во время участия в исследовании. 8) Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам WGI-0301, аналогичным препаратам или липосомальным препаратам, или Ниволумабу или родственным вспомогательным веществам. 9) Предыдущее лечение агентами, нацеленными на путь PI3K-AKT. 10) 13. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая:

  • Неконтролируемая хроническая гипертензия, определяемая как систолическое > 150 мм рт.ст. или диастолическое > 90 мм рт.ст. при более чем одном измерении, несмотря на оптимальную терапию (начало или корректировка медикаментов для АД до вступления в исследование разрешена при условии, что среднее значение 3 показаний АД до включения < 150/90 мм рт.ст.).
  • Гипотензия, определяемая как систолическое артериальное давление < 90 мм рт.ст. или среднее артериальное давление < 65 мм рт.ст. при 2 последовательных измерениях во время визита скрининга.
  • Сердечная недостаточность по NYHA класс III или IV, инсульт, транзиторная ишемическая атака, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или фракция выброса левого желудочка < 50% в течение 6 месяцев до первой дозы.
  • Первичная кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, неопределенная кардиомиопатия).

  • Брадикардия (известный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний и либо физикальное обследование в покое, либо электрокардиограмма, указывающая на частоту сердечных сокращений < 50 уд/мин), или скрининговая ЭКГ, указывающая на QTcF > 470 мсек, требуется 2 повторных теста для первого аномального QTcF, и среднее значение должно быть взято из 3 показаний. Или есть тяжелая аритмия, требующая дальнейшего лечения, включая, но не ограничиваясь, фибрилляцию желудочков, фибрилляцию предсердий, устойчивую желудочковую тахикардию, атриовентрикулярную блокаду второй или третьей степени, пируэтную тахикардию и т.д.

    11) Клинически значимые риски кровотечения, включая:

  • Известные наследственные или приобретенные склонности к кровотечениям или тромбозам (например, наследственная геморрагическая телеангиэктазия или болезнь фон Виллебранда).
  • Анамнез симптомов кровотечения из-за варикозного расширения вен пищевода или желудка в течение 6 месяцев до первой дозы.

  • Получал тромболитические агенты в течение 10 дней до первой дозы, или в настоящее время получает антикоагулянтную терапию (например, антикоагулянты, антиагреганты), и МНО и АЧТВ субъекта не находятся в ожидаемом терапевтическом диапазоне антикоагулянта (за исключением гепарина натрия для поддержания проходимости центрального венозного катетера). 12) Известный ВИЧ или заболевание, связанное со СПИДом, или анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. 13) Пациенты с эндокринными нарушениями, которые не могут быть эффективно контролированы заместительной гормональной терапией. 14) Наличие активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения в течение 2 лет до первой дозы, включая, но не ограничиваясь: системную красную волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и т.д. Однако субъекты с гипотиреозом, надпочечниковой недостаточностью или гипофизарной недостаточностью, управляемой только заместительной гормональной терапией; кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз или алопеция); или состояния, не ожидаемые к рецидиву при отсутствии внешних триггеров, допускаются.

    15) Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечного или нежелудочно-кишечного свища или абсцесса брюшной полости в течение 6 месяцев до первой дозы. 16) Язвы кожи или тяжелые, незаживающие или дегисцирующие раны в течение 3 месяцев до первой дозы. 17) Известная активная или неконтролируемая инфекция, которая может мешать исследованию (например, активная инфекция, требующая внутривенной антибиотикотерапии, или необъяснимая лихорадка >38,5°C). 18) Анамнез интерстициального заболевания легких или предшествующего неинфекционного пневмонита, требующего лечения кортикостероидами, или данные визуализации, предполагающие активную пневмонию. 19) Анамнез других злокачественных новообразований до или при включении в исследование (за исключением адекватно леченного рака in situ шейки матки, базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи или других злокачественных новообразований, которые прошли радикальное лечение без признаков заболевания в течение по крайней мере 3 лет).

    20) Плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, которые являются клинически симптоматическими или требуют повторного дренирования (по оценке исследователя). 21) Известные симптоматические или нелеченные метастазы в головной мозг, лептоменингеальные метастазы или другие метастазы в центральную нервную систему (за исключением бессимптомных случаев, не требующих лечения).

    22) Анамнез злоупотребления наркотиками или зависимости. 23) Субъект имеет любые другие состояния или причины, которые, по мнению исследователя, мешают способности субъекта участвовать в испытании, подвергают субъекта неоправданному риску или осложняют интерпретацию данных.