Fáze 2 studie WGI-0301 plus Nivolumab u pacientů s HCC a RCC

Kritéria zařazení:

• 1) Věk 18-75 (včetně) v den podepsání informovaného souhlasu, muž nebo žena.

  2) Dobrovolně souhlasí s poskytnutím podepsaného informovaného souhlasu a jsou ochotni a schopni dodržovat všechny aspekty protokolu 3) Subjekty v každé kohortě onemocnění musí splňovat následující kritéria:

  • Kohorta HCC:

  1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza HCC, nebo klinická diagnóza HCC podle kritérií American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  2. 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stádium C, nebo BCLC Stádium B, které není vhodné pro žádné kurativní operace nebo lokoregionální terapii
  3. Child-Pugh jaterní funkce třída A nebo třída B (skóre ≤ 7)

  4. Dokumentované selhání první linie standardní léčby (progrese onemocnění nebo intolerance);

     • Kohorta nccRCC: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza nccRCC, která je lokálně pokročilá nebo s vzdálenými metastázami, a nepodstoupily žádnou předchozí systémovou protinádorovou terapii. Pokud dojde k progresi onemocnění do 6 měsíců po poslední dávce adjuvantní terapie, považuje se to za selhání léčby první linie, a tedy nesplňuje kritéria.

     • Kohorta ccRCC: Histologicky nebo cytologicky potvrzená ccRCC, s lokálně pokročilým neoperovatelným onemocněním nebo vzdálenými metastázami, a progrese onemocnění nebo intolerance po předchozí léčbě první linie. Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní nebo neoadjuvantní terapii, mohou být také zařazeni, pokud splňují výše uvedená kritéria.

       4) Vhodní k léčbě Nivolumabem podle rozhodnutí vyšetřovatelů podle příbalové informace a klinického úsudku.

       5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 nebo 1 do 7 dnů před první dávkou studijní intervence 6) Očekávaná délka života podle úsudku vyšetřovatele > 12 týdnů. 7) Pacienti musí mít alespoň jeden měřitelný lézi podle RECIST 1.1 podle vyšetřovatele, a která nebyla cílem lokální nebo regionální terapie, jako je radioterapie; nová oblast nádorové progrese uvnitř nebo přiléhající k dříve léčené lézi, pokud je jasně měřitelná radiologem, je přijatelná.

       8) Jakékoli nežádoucí účinky (AEs) související s předchozí protinádorovou terapií se musí vyřešit na ≤ Stupeň 1 (CTCAE v6.0). Nicméně, pacienti mohou být stále zařazeni, pokud vyšetřovatel určí, že toxicita je dobře kontrolována a neovlivňuje bezpečnost pacienta nebo dodržování studijního léku, a to bylo potvrzeno se zadavatelem.

       9) Bude požadována archivovaná vzorek tkáně (pokud je k dispozici) nebo souhlas s podstoupením biopsie nádorové tkáně pro testování biomarkerů; nicméně, subjekt nebude vyloučen z účasti ve studii, pokud vzorek tkáně není k dispozici pro odběr nebo je jinak nedostatečný pro analýzu.

       10) Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů, jak je definováno níže:

     • Pro pacienty bez jaterních metastáz nebo lézí: AST a ALT ≤2,0× ULN a celkový bilirubin ≤1,5×ULN; Pro pacienty s jaterními metastázami nebo lézemi: AST a ALT ≤3,0× ULN a celkový bilirubin ≤2×ULN; Pro pacienty s Gilbertovým syndromem: Celkový bilirubin ≤3×ULN
     • Krevní albumin ≥30g/L
     • Clearance kreatininu (CrCL) ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault vzorec: Ccr=(140-Věk)×tělesná hmotnost (Kg)/72×Scr (mg/dl) {×0,85 pro ženy})
     • International Normalized Ratio (INR) ≤2,0 (kromě pacientů na warfarinové terapii)
     • Hemoglobin ≥90g/L, ANC ≥1,5×10^9/L, počet krevních destiček ≥75×10^9/L (bez krevní transfuze, krevních produktů, růstových faktorů, albuminu nebo jakýchkoli jiných korektivních terapeutických léků do 14 dnů) 11) Účastníci s infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) budou povoleni, pokud splňují následující kritéria:
     • HBV-HCC: Vyléčená HBV infekce (prokázána detekovatelnou HBV povrchovou protilátkou, detekovatelnou HBV jádrovou protilátkou, nedetekovatelnou HBV DNA a nedetekovatelným HBV povrchovým antigenem) nebo chronická HBV infekce (prokázána detekovatelným HBV povrchovým antigenem nebo HBV DNA). Subjekty s chronickou HBV infekcí musí mít HBV DNA < 500 IU/mL a měly by být řízeny podle léčebných doporučení. Ti, kteří jsou na antivirové terapii při screeningu, by měli být léčeni >2 týdny před první dávkou.
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Vyléčená HCV infekce (prokázána detekovatelnou HCV RNA nebo protilátkou), nebo stabilní HCV infekce (jako normální LFTs nebo bez příznaků). Pacienti s pozitivní HCV RNA vyžadující léčbu přímými antivirovými látkami, nebo ti s koinfekcí HBV a HCV jsou vyloučeni 12) Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít negativní sérový těhotenský test do 3 dnů před přijetím první dávky studijního léku a musí používat přijaté vysoce účinné metody antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu až do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, nebo být chirurgicky sterilní, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení podávání studijního léku.

     Kritéria vyloučení:

• 1) Těhotné nebo kojící pacientky nebo očekávající početí nebo zplození dětí během předpokládané doby trvání studie 2) Pro kohortu HCC, jakékoli z následujících kritérií:

  • Lokoregionální terapie jater do 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale ne omezeno na TACE, radioterapii, radiofrekvenční ablaci, mikrovlnnou (kromě paliativní radioterapie pro úlevu od bolesti kostí dokončené alespoň 2 týdny před první dávkou).
  • Fibrolamelární karcinom, sarkomatoidní hepatocelulární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom;

  • 3. Úplná okluze hlavní portální žíly nebo vena cava kvůli HCC (Hlavní portální žíla je definována jako část portální žíly mezi spojením slezinové a horní mezenterické žíly a první bifurkací do levé a pravé žíly) 3) Hlavní chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studijní intervence. 4) Aktuálně se účastní a přijímá studijní terapii nebo se účastnila studie zkoumaného přípravku a přijímala studijní terapii nebo používala zkoumané zařízení do 4 týdnů před první dávkou studijní intervence (kromě observačních klinických studií) 5) Malomolekulární cílená terapie a tradiční čínská medicína s protinádorovými indikacemi přijaté do 2 týdnů před první dávkou, nebo chemoterapie, biologická terapie a další protinádorové léčby přijaté do 4 týdnů před první dávkou 6) Přijat systémový kortikosteroid (prednison >10mg/den nebo ekvivalent) nebo jiné imunosupresivní látky do 2 týdnů před první dávkou studijní intervence. Inhalační nebo lokální kortikosteroid, nebo premedikace pro infuzní reakce/přecitlivělost je povolena.

    7) Přijat živé vakcíny a živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby, nebo očekává se přijetí živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny během účasti ve studii 8) Dříve identifikovaná alergie nebo přecitlivělost na složky WGI-0301 podobných léků nebo lipozomálních léků, nebo Nivolumabu nebo souvisejících excipientů 9) Předchozí léčba látkami cílenými na PI3K-AKT dráhu 10) 13. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Nekontrolovaná chronická hypertenze definovaná jako systolická > 150 mmHg nebo diastolická > 90 mmHg na více než jednom měření navzdory optimální terapii (zahájení nebo úprava léku na krevní tlak před vstupem do studie je povoleno za předpokladu, že průměr 3 měření krevního tlaku před zařazením je < 150/90 mmHg)
  • Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 90 mmHg nebo středním arteriálním tlakem < 65 mmHg na 2 po sobě jdoucích měřeních při screeningové návštěvě
  • NYHA třída III nebo IV Kongestivní srdeční selhání, cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka, plicní embolie, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nebo ejekční frakce levé komory < 50% do 6 měsíců před první dávkou.
  • Primární kardiomyopatie (např., dilatovaná kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní pravá komorová kardiomyopatie, restriktivní kardiomyopatie, neurčitá kardiomyopatie)

  • Bradykardie (známá anamnéza kardiovaskulárního onemocnění a buď fyzikální vyšetření v klidu nebo elektrokardiogram ukazující srdeční frekvenci < 50 tepů/min), nebo screeningový EKG ukazující QTcF > 470 msec, pro první abnormální QTcF jsou vyžadovány 2 opakované testy, a průměrná hodnota by měla být vzata ze 3 měření. Nebo je přítomna těžká arytmie vyžadující další léčbu, včetně, ale ne omezeno na, ventrikulární fibrilaci, fibrilaci síní, perzistující ventrikulární tachykardii, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, torsades de pointes, atd.

    11) Klinicky významná rizika krvácení včetně:

  • Známé dědičné nebo získané sklony ke krvácení nebo trombóze (např., dědičná hemoragická telangiektázie nebo von Willebrandova choroba)
  • Anamnéza krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů do 6 měsíců před první dávkou

  • Přijat trombolytické látky do 10 dnů před první dávkou, nebo aktuálně přijímá antikoagulační terapii (např. antikoagulancia, antiagregancia) a INR a APTT subjektu nejsou v očekávaném terapeutickém rozmezí antikoagulancia (kromě sodného heparinu pro udržení průchodnosti centrálního žilního katétru) 12) Známý HIV nebo AIDS související onemocnění, nebo anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk 13) Pacienti s endokrinními poruchami, které nelze účinně kontrolovat hormonální substituční terapií 14) Přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu do 2 let před první dávkou, včetně, ale ne omezeno na: systémový lupus erythematodes, roztroušenou sklerózu, revmatoidní artritidu, zánětlivá střevní onemocnění, atd. Nicméně, subjekty s hypotyreózou, adrenální insuficiencí nebo hypofyzární insuficiencí řízené pouze hormonální substituční terapií; kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např., vitiligo, psoriáza nebo alopecie); nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva bez vnějších spouštěčů, jsou povoleny.

    15) Anamnéza gastrointestinální perforace, gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěle, nebo břišního abscesu do 6 měsíců před první dávkou 16) Kožní vředy nebo těžké, nehojící se, nebo dehiscované rány do 3 měsíců před první dávkou 17) Známá aktivní nebo nekontrolovaná infekce, která může interferovat se studií (např., aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotickou terapii nebo nevysvětlitelná horečka >38,5°C) 18) Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo předchozí neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu kortikosteroidy, nebo zobrazovací nálezy naznačující aktivní pneumonii 19) Anamnéza jiných malignit před vstupem do studie nebo při vstupu do studie (kromě adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního hrdla, bazocelulárního a dlaždicobuněčného karcinomu kůže, nebo jiných malignit, které podstoupily kurativní léčbu bez známek onemocnění alespoň 3 roky).

    20) Pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek, které jsou klinicky symptomatické nebo vyžadují opakovanou drenáž (podle úsudku vyšetřovatele) 21) Známé symptomatické nebo neléčené mozkové metastázy, leptomeningeální metastázy nebo jiné metastázy centrálního nervového systému (kromě asymptomatických případů nevyžadujících léčbu).

    22) Anamnéza zneužívání drog nebo závislosti 23) Subjekt má jakékoli další podmínky nebo důvody, které podle názoru vyšetřovatele interferují se schopností subjektu účastnit se studie, vystavují subjekt nepřiměřenému riziku nebo komplikují interpretaci dat