Estudo de Fase 2 de WGI-0301 mais Nivolumab em Doentes com CHC e CCR

Critérios de Inclusão:

• 1) Idade 18-75 (inclusive) no dia da assinatura do consentimento informado, masculino ou feminino.

  2) Concordar voluntariamente em fornecer consentimento informado assinado e estar disposto e apto a cumprir todos os aspetos do protocolo 3) Os sujeitos em cada coorte de doença terão de cumprir os seguintes critérios:

  • Coorte de HCC:

  1. Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de HCC, ou diagnóstico clínico de HCC de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  2. 4. Estádio C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), ou Estádio B de BCLC que não seja adequado para quaisquer cirurgias curativas ou terapia locorregional
  3. Classe A ou Classe B da função hepática de Child-Pugh (pontuação ≤ 7)

  4. Falha documentada do tratamento padrão de primeira linha (progressão da doença ou intolerância);

     • Coorte de nccRCC: Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de nccRCC, que é localmente avançado ou com metástase à distância, e não recebeu qualquer terapia sistémica antitumoral prévia. Se ocorrer progressão da doença dentro de 6 meses após a última dose de terapia adjuvante, é considerada uma falha do tratamento de primeira linha e, portanto, não cumpre os critérios.

     • Coorte de ccRCC: Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de ccRCC, com doença localmente avançada não ressecável ou metástase à distância, e progressão da doença ou intolerância após terapia de primeira linha prévia. Doentes que tenham recebido terapia adjuvante ou neoadjuvante também podem ser rastreados se cumprirem os critérios acima.

       4) Elegível para tratamento com Nivolumab, conforme determinado pelos investigadores de acordo com a Bula e o julgamento clínico.

       5) Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo 6) Expectativa de vida no julgamento do Investigador > 12 semanas. 7) Os doentes devem ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1, conforme determinado pelo investigador, e que não tenha sido alvo de terapia local ou regional, como radioterapia; uma nova área de progressão tumoral dentro ou adjacente a uma lesão previamente tratada, se claramente mensurável por um radiologista, é aceitável.

       8) Quaisquer eventos adversos (EAs) relacionados com terapia antitumoral prévia devem ter resolvido para ≤ Grau 1 (CTCAE v6.0). No entanto, os doentes ainda podem ser rastreados se o investigador determinar que a toxicidade está bem controlada e não afeta a segurança do doente ou a adesão ao medicamento do estudo, e isto tenha sido confirmado com o patrocinador.

       9) Será solicitada a recolha de uma amostra de tecido arquivado (quando disponível) ou concordar em submeter-se a biópsia de tecido tumoral para testes de biomarcadores; no entanto, um sujeito não será impedido de participar no estudo se a amostra de tecido não estiver disponível para recolha ou for insuficiente para análise.

       10) Os doentes devem ter função orgânica adequada conforme definido abaixo:

     • Para doentes sem metástase ou lesão hepática: AST e ALT ≤2.0× ULN, e bilirrubina total ≤1.5×ULN; Para doentes com metástase ou lesão hepática: AST e ALT ≤3.0× ULN, e bilirrubina total ≤2×ULN; Para doentes com Síndrome de Gilbert: Bilirrubina total ≤3×ULN
     • Albumina sérica ≥30g/L
     • Clearance de Creatinina (CrCL) ≥50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault: Ccr=(140-Idade)×peso corporal (Kg)/72×Scr(mg/dl){×0,85 para sujeitos do sexo feminino}
     • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤2,0 (exceto para doentes em terapia com varfarina)
     • Hemoglobina≥90g/L, ANC ≥1,5×10^9/L, contagem de plaquetas≥75×10^9/L (sem transfusão de sangue, hemoderivados, fatores de crescimento celular, albumina ou quaisquer outros medicamentos terapêuticos corretivos dentro de 14 dias) 11) Participantes com infeção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) serão permitidos se cumprirem os seguintes critérios:
     • HBV-HCC: Infeção por HBV resolvida (evidenciada por anticorpo de superfície do HBV detetável, anticorpo do núcleo do HBV detetável, DNA do HBV indetetável e antigénio de superfície do HBV indetetável) ou infeção crónica por HBV (evidenciada por antigénio de superfície do HBV ou DNA do HBV detetáveis). Sujeitos com infeção crónica por HBV devem ter DNA do HBV < 500 IU/mL e devem ser geridos de acordo com as diretrizes de tratamento. Aqueles em terapia antiviral no rastreio devem ter sido tratados por >2 semanas antes da primeira dose
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Infeção por HCV resolvida (evidenciada por RNA do HCV ou anticorpo detetável), ou infeção estável por HCV (como LFTs normais ou assintomática). Doentes com RNA do HCV positivo que requerem tratamento com agente antiviral direto, ou aqueles com co-infeção por HBV e HCV são excluídos 12) Mulheres com potencial de engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo e devem usar métodos anticoncecionais altamente eficazes aceites desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, ou ser cirurgicamente estéreis, durante a duração da participação no estudo, e por 3 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo.

     Critérios de Exclusão:

• 1) Doentes grávidas ou a amamentar, ou que esperam conceber ou gerar filhos dentro da duração projetada do estudo 2) Para a Coorte de HCC, qualquer um dos seguintes critérios:

  • Terapia locorregional ao fígado dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo mas não limitado a TACE, radioterapia, ablação por radiofrequência, micro-ondas (exceto radioterapia paliativa para alívio da dor óssea concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose).
  • Carcinoma fibrolamelar, carcinoma hepatocelular sarcomatoide ou colangiocarcinoma hepatocelular misto;

  • 3. Oclusão completa da veia porta principal ou veia cava devido a HCC (A veia porta principal é definida como a parte da veia porta entre a união das veias esplénica e mesentérica superior e a primeira bifurcação nas veias esquerda e direita) 3) Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. 4) Atualmente a participar e a receber terapia do estudo ou ter participado num estudo de um agente investigacional e recebido terapia do estudo ou usado um dispositivo investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo (exceto para ensaios clínicos observacionais) 5) Terapia direcionada de molécula pequena e medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais recebidas dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou quimioterapia, terapia biológica e outros tratamentos antitumorais recebidos dentro de 4 semanas antes da primeira dose 6) Recebeu corticosteroides sistémicos (prednisona >10mg/dia ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores dentro de 2 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Corticosteroides inalados ou locais, ou pré-medicações para reações de infusão/hipersensibilidade são permitidos.

    7) Recebeu vacinas vivas e vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou espera receber vacina viva ou vacina viva atenuada enquanto participa no estudo 8) Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes de medicamentos semelhantes ao WGI-0301 ou medicamentos lipossomais, ou Nivolumab ou excipientes relacionados 9) Tratamento prévio com agentes que atuam na via PI3K-AKT 10) 13. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  • Hipertensão crónica não controlada definida como sistólica > 150 mmHg ou diastólica > 90 mmHg em mais de uma medição apesar de terapia ótima (início ou ajuste de medicação para PA antes da entrada no estudo é permitido desde que a média de 3 leituras de PA antes da inscrição seja < 150/90 mmHg)
  • Hipotensão indicada por pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou pressão arterial média < 65 mmHg em 2 medições consecutivas na Visita de Rastreio
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, embolia pulmonar, enfarte do miocárdio, angina instável, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% dentro de 6 meses antes da primeira dose.
  • Cardiomiopatia primária (ex., cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia indeterminada)

  • Bradicardia (história conhecida de doença cardiovascular e exame físico em repouso ou eletrocardiograma indicando frequência cardíaca < 50 bpm), ou ECG de rastreio indicando QTcF > 470 msec, são necessários 2 retestes para o primeiro QTcF anormal, e o valor médio deve ser tirado das 3 leituras. Ou há arritmia grave que requer tratamento adicional, incluindo mas não limitado a fibrilhação ventricular, fibrilhação auricular, taquicardia ventricular sustentada, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, torsades de pointes, etc.

    11) Riscos de hemorragia clinicamente significativos, incluindo:

  • Tendências hemorrágicas ou trombóticas hereditárias ou adquiridas conhecidas (ex., telangiectasia hemorrágica hereditária ou doença de von Willebrand)
  • História de sintomas de hemorragia devido a varizes esofágicas ou gástricas dentro de 6 meses antes da primeira dose

  • Recebeu agentes trombolíticos dentro de 10 dias antes da primeira dose, ou atualmente a receber terapia anticoagulante (ex., anticoagulante, antiplaquetário) e o INR e APTT do sujeito não estão dentro da faixa terapêutica esperada do anticoagulante (exceto heparina sódica para manutenção da permeabilidade do cateter venoso central) 12) Conhecimento de VIH ou doença relacionada com SIDA, ou história de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico 13) Doentes com distúrbios endócrinos que não podem ser efetivamente controlados por terapia de reposição hormonal 14) Presença de doença autoimune ativa que requer tratamento sistémico dentro de 2 anos antes da primeira dose, incluindo mas não limitado a: lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, etc. No entanto, são permitidos sujeitos com hipotiroidismo, insuficiência adrenal ou insuficiência pituitária geridos apenas com terapia de reposição hormonal; doenças de pele que não requerem tratamento sistémico (ex., vitiligo, psoríase ou alopecia); ou condições que não se espera que recorram na ausência de gatilhos externos.

    15) História de perfuração gastrointestinal, fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal, ou abcesso abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose 16) Úlceras cutâneas ou feridas graves, não cicatrizantes ou deiscidas dentro de 3 meses antes da primeira dose 17) Infeção ativa ou não controlada conhecida que possa interferir com o estudo (ex., infeção ativa que requer terapia antibiótica intravenosa ou febre inexplicável >38,5°C) 18) História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infeciosa prévia que requer tratamento com corticosteroides, ou achados de imagem sugestivos de pneumonia ativa 19) História de outras malignidades antes da entrada no estudo ou no momento da entrada (exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, cancro de pele de células basais e de células escamosas, ou outras malignidades que tenham sido submetidas a tratamento curativo sem evidência de doença por pelo menos 3 anos).

    20) Derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que sejam clinicamente sintomáticos ou que requeiram drenagem repetida (conforme julgado pelo investigador) 21) Metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas conhecidas, metástases leptomeníngeas ou outras metástases do sistema nervoso central (exceto para casos assintomáticos que não requerem tratamento).

    22) História de abuso de drogas ou dependência 23) O sujeito tem quaisquer outras condições ou razões que, na opinião do Investigador, interfiram com a capacidade do sujeito de participar no ensaio, coloquem o sujeito em risco indevido ou compliquem a interpretação dos dados