Fase 2-studie av WGI-0301 pluss Nivolumab hos pasienter med HCC og RCC

Inklusjonskriterier:

• 1) Alder 18-75 (inklusive) på dagen for signert informert samtykke, mann eller kvinne.

  2) Frivillig samtykker til å gi signert informert samtykke og er villige og i stand til å følge alle aspekter av protokollen 3) Pasienter i hver sykdomskohort må oppfylle følgende kriterier:

  • HCC-kohort:

  1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av HCC, eller klinisk diagnose av HCC i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)-kriterier
  2. 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C, eller BCLC stadium B som ikke er egnet for kurative operasjoner eller lokoregional behandling
  3. Child-Pugh leversvikt klasse A eller klasse B (score ≤ 7)

  4. Dokumentert svikt på første linjes standardbehandling (sykdomsprogresjon eller intoleranse);

     • nccRCC-kohort: Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av nccRCC, som er lokalt avansert eller med fjernmetastaser, og ikke har mottatt tidligere systemisk antikreftbehandling. Hvis sykdomsprogresjon oppstår innen 6 måneder etter siste dose adjuvansbehandling, regnes dette som svikt på første linjes behandling og oppfyller derfor ikke kriteriene.

     • ccRCC-kohort: Histologisk eller cytologisk bekreftet ccRCC, med lokalt avansert uopererbar sykdom eller fjernmetastaser, og sykdomsprogresjon eller intoleranse etter tidligere første linjes behandling. Pasienter som har mottatt adjuvans- eller neoadjuvansbehandling kan også screenes hvis de oppfyller kriteriene ovenfor.

       4) Egnet for behandling med Nivolumab som fastslått av forskerne i henhold til produktresymé og klinisk vurdering.

       5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus (PS) på 0 eller 1 innen 7 dager før første dose av studieintervensjon 6) Forventet levealder etter forskerens vurdering > 12 uker.

       7) Pasienter må ha minst én målebar lesjon i henhold til RECIST 1.1 som fastslått av forskeren, og som ikke har vært mål for lokal eller regional behandling som stråleterapi; et nytt område med tumorprogresjon innenfor eller ved siden av en tidligere behandlet lesjon, hvis klart målbart av en radiolog, er akseptabelt.

       8) Eventuelle bivirkninger (AEs) relatert til tidligere antikreftbehandling må ha bedret seg til ≤ grad 1 (CTCAE v6.0). Imidlertid kan pasienter fortsatt screenes hvis forskeren fastslår at toksisiteten er godt kontrollert og ikke påvirker pasientens sikkerhet eller overholdelse av studiemedikamentet, og dette er bekreftet med sponsoren.

       9) Innhenting av et arkivert vevsprøve vil bli forespurt (hvis tilgjengelig) eller samtykke til å gjennomgå tumorvevsbiopsi for biomarkørtesting; imidlertid vil en pasient ikke bli utelukket fra å delta i studien hvis vevsprøve ikke er tilgjengelig for innhenting eller ellers utilstrekkelig for analyse.

       10) Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

     • For pasienter uten levermetastaser eller lesjoner: AST og ALT ≤2,0× ULN, og totalt bilirubin ≤1,5×ULN; For pasienter med levermetastaser eller lesjoner: AST og ALT ≤3,0× ULN, og totalt bilirubin ≤2×ULN; For pasienter med Gilbert-syndrom: Totalt bilirubin ≤3×ULN
     • Serumalbumin ≥30 g/L
     • Kreatininklarering (CrCL) ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault-formel: Ccr=(140-alder)×kroppsvekt (kg)/72×Scr (mg/dl){×0,85 for kvinnelige pasienter}
     • International Normalized Ratio (INR) ≤2,0 (unntatt for pasienter på warfarinbehandling)
     • Hemoglobin ≥90 g/L, ANC ≥1,5×10^9/L, blodplater ≥75×10^9/L (ingen blodoverføring, blodprodukter, cellevekstfaktorer, albumin eller andre korrigerende terapeutiske legemidler innen 14 dager) 11) Deltakere med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infeksjon vil bli tillatt hvis de oppfyller følgende kriterier:
     • HBV-HCC: Løst HBV-infeksjon (påvist ved påviselig HBV-overflateantistoff, påviselig HBV-kjerneantistoff, ikke-påviselig HBV-DNA, og ikke-påviselig HBV-overflateantigen) eller kronisk HBV-infeksjon (påvist ved påviselig HBV-overflateantigen eller HBV-DNA). Pasienter med kronisk HBV-infeksjon må ha HBV-DNA < 500 IU/mL, og bør behandles i henhold til behandlingsretningslinjer. De som er på antiviralt behandling ved screening bør ha blitt behandlet i >2 uker før første dose
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Løst HCV-infeksjon (påvist ved påviselig HCV-RNA eller antistoff), eller stabil HCV-infeksjon (som normal leverfunksjonstest eller asymptomatisk). Pasienter med positiv HCV-RNA som krever direkte antiviralt middelbehandling, eller de med HBV- og HCV-saminfeksjon er utelukket 12) Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) må ha negativt serumgraviditetstest innen 3 dager før første dose av studiemedikament og må bruke aksepterte svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for signert informert samtykke og 6 måneder etter siste dose av studiemedikament. Menn behandlet eller inkludert i denne protokollen må også samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, eller være kirurgisk steril, for varigheten av studiedeltakelsen, og i 3 måneder etter fullført studiemedikamentadministrering.

     Eksklusjonskriterier:

• 1) Gravide eller ammende pasienter eller som planlegger å bli gravid eller få barn innen den forventede varigheten av studien 2) For HCC-kohorten, noen av følgende kriterier:

  • Lokoregional behandling til leveren innen 4 uker før første dose, inkludert men ikke begrenset til TACE, stråleterapi, radiofrekvensablasjon, mikrobølge (unntatt palliativ stråleterapi for lindring av beinsmerter fullført minst 2 uker før første dose).
  • Fibrolamellært karsinom, sarcomatoid hepatocellulært karsinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarsinom;

  • 3. Fullstendig okklusjon av hovedportvenen eller vena cava på grunn av HCC (Hovedportvenen er definert som den delen av portvenen mellom sammenslåingen av miltvenen og superior mesenterisk vene og første forgrening til venstre og høyre vene) 3) Stor kirurgi innen 4 uker før første dose av studieintervensjon.

    4) Deltar for tiden i og mottar studiemedikament eller har deltatt i en studie med et undersøkt legemiddel og mottatt studiemedikament eller brukt et undersøkt medisinsk utstyr innen 4 uker før første dose av studieintervensjon (unntatt observasjonsstudier) 5) Småmolekylær målrettet terapi og tradisjonell kinesisk medisin med antikreftindikasjoner mottatt innen 2 uker før første dose, eller kjemoterapi, biologisk terapi, og annen antikreftbehandling mottatt innen 4 uker før første dose 6) Mottatt systemisk kortikosteroid (prednison >10 mg/dag eller ekvivalent) eller andre immundempende midler innen 2 uker før første dose av studieintervensjon. Inhalert eller lokalt kortikosteroid, eller premedikasjon for infusjonsrelaterte reaksjoner/overfølsomhet er tillatt.

    7) Mottatt levende vaksiner og levende attenuert vaksiner innen 4 uker før første dose av studiemedikament, eller forventes å motta levende vaksine eller levende attenuert vaksine mens de deltar i studien 8) Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet for komponenter av WGI-0301 lignende legemidler eller liposomale legemidler, eller Nivolumab eller relaterte hjelpestoffer 9) Tidligere behandling med midler som retter seg mot PI3K-AKT-veien 10) 13. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

  • Ukontrollert kronisk hypertensjon definert som systolisk > 150 mmHg eller diastolisk > 90 mmHg ved mer enn én måling til tross for optimal behandling (initiering eller justering av blodtrykksmedikament før studiestart er tillatt forutsatt at gjennomsnittet av 3 blodtrykksmålinger før inkludering er < 150/90 mmHg)
  • Hypotensjon indikert ved systolisk blodtrykk < 90 mmHg eller gjennomsnittlig arterielt trykk < 65 mmHg ved 2 påfølgende målinger ved screeningsbesøket
  • NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, slag, forbigående iskemisk anfall, lungeemboli, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, eller venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon < 50% innen 6 måneder før første dose.
  • Primær kardiomyopati (f.eks. dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arrytmogen høyreventrikulær kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati)

  • Bradykardi (kjent historie med kardiovaskulær sykdom og enten fysisk undersøkelse i hvile eller elektrokardiogram som indikerer hjertefrekvens < 50 slag/min), eller screening EKG som indikerer QTcF > 470 ms, 2 nye tester kreves for første abnorme QTcF, og gjennomsnittsverdien skal tas fra de 3 avlesningene. Eller det er alvorlig arytmi som krever ytterligere behandling, inkludert men ikke begrenset til ventrikkelflimmer, atrieflimmer, vedvarende ventrikkeltakykardi, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokk, torsades de pointes, etc.

    11) Klinisk signifikant blødningsrisiko inkludert:

  • Kjent arvelig eller ervervet blødnings- eller trombosetendens (f.eks. arvelig hemorragisk teleangiektasi eller von Willebrands sykdom)
  • Historie med blødningssymptomer på grunn av spiserørs- eller magevaricer innen 6 måneder før første dose

  • Mottatt trombolytiske midler innen 10 dager før første dose, eller mottar for tiden antikoagulantbehandling (f.eks. antikoagulantia, antitrombozytt) og pasientens INR og APTT ikke er innenfor forventet terapeutisk område for antikoagulantia (unntatt natriumheparin for opprettholdelse av sentral venekateterpatens) 12) Kjent HIV eller AIDS-relatert sykdom, eller historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon 13) Pasienter med endokrine lidelser som ikke kan effektivt kontrolleres med hormonerstattende behandling 14) Tilstedeværelse av aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling innen 2 år før første dose, inkludert men ikke begrenset til: systemisk lupus erythematosus, multippel sklerose, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, etc. Imidlertid er pasienter med hypotyreose, binyreinsuffisiens, eller hypofyseinsuffisiens håndtert med kun hormonerstattende behandling; hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, eller alopesi); eller tilstander som ikke forventes å gjenoppstå i fravær av eksterne utløsere tillatt.

    15) Historie med gastrointestinal perforasjon, gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel, eller abdominalt abseess innen 6 måneder før første dose 16) Sår eller alvorlige, ikke-hele, eller dehiscerte sår innen 3 måneder før første dose 17) Kjent aktiv eller ukontrollert infeksjon som kan forstyrre studien (f.eks. aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotikabehandling eller uforklarlig feber >38,5°C) 18) Historie med interstitiell lungesykdom eller tidligere ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde kortikosteroidbehandling, eller bildediagnostikk som tyder på aktiv lungebetennelse 19) Historie med andre maligniteter før eller ved studiestart (unntatt tilstrekkelig behandlet carcinoma in situ av livmorhalsen, basalcelle- og spinocellulært hudkreft, eller andre maligniteter som har gjennomgått kurativ behandling uten sykdomstecken i minst 3 år).

    20) Pleuraeffusjon, ascites, eller perikardial effusjon som er klinisk symptomatisk eller krever gjentatt drenering (som vurdert av forskeren) 21) Kjent symptomatisk eller ubehandlet hjernemetastaser, leptomeningeal metastaser, eller andre sentralnervesystemmetastaser (unntatt asymptomatiske tilfeller som ikke krever behandling).

    22) Historie med legemiddelmisbruk eller avhengighet 23) Pasienten har noen andre tilstander eller årsaker som, etter forskerens mening, forstyrrer pasientens evne til å delta i forsøket, utsetter pasienten for urimelig risiko eller kompliserer tolkningen av data