Fase 2-studie van WGI-0301 plus nivolumab bij patiënten met HCC en RCC

Inclusiecriteria:

• 1) Leeftijd 18-75 (inclusief) op de dag van ondertekening geïnformeerde toestemming, man of vrouw.

  2) Vrijwillig akkoord gaan met het verstrekken van ondertekende geïnformeerde toestemming en bereid en in staat zijn om alle aspecten van het protocol na te komen 3) Proefpersonen in elke ziektecohort moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • HCC-cohort:

  1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HCC, of klinische diagnose van HCC volgens de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  2. 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium C, of BCLC Stadium B dat niet geschikt is voor curatieve chirurgie of locoregionale therapie
  3. Child-Pugh Leverfunctieklasse A of Klasse B (score ≤ 7)

  4. Gedocumenteerd falen van eerstelijns standaardbehandeling (ziekteprogressie of intolerantie);

     • nccRCC-cohort: Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van nccRCC, lokaal gevorderd of met uitzaaiingen op afstand, en geen eerdere systemische antitumorbehandeling hebben gehad. Als ziekteprogressie optreedt binnen 6 maanden na de laatste dosis adjuvante therapie, wordt dit beschouwd als een falen van eerstelijnsbehandeling en voldoet dus niet aan de criteria.

     • ccRCC-cohort: Histologisch of cytologisch bevestigde ccRCC, met lokaal gevorderde onopereerbare ziekte of uitzaaiingen op afstand, en ziekteprogressie of intolerantie na eerdere eerstelijnstherapie. Patiënten die adjuvante of neoadjuvante therapie hebben gehad, kunnen ook worden gescreend als ze aan bovenstaande criteria voldoen.

       4) Geschikt voor behandeling met Nivolumab zoals bepaald door onderzoekers volgens de bijsluiter en klinisch oordeel.

       5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) van 0 of 1 binnen 7 dagen vóór de eerste dosis studie-interventie 6) Levensverwachting naar oordeel van de onderzoeker > 12 weken. 7) Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST 1.1 zoals bepaald door de onderzoeker, en die niet het doel is geweest van lokale of regionale therapie zoals radiotherapie; een nieuw gebied van tumorprogressie binnen of grenzend aan een eerder behandelde laesie, indien duidelijk meetbaar door een radioloog, is acceptabel.

       8) Alle bijwerkingen (AEs) gerelateerd aan eerdere antitumorbehandeling moeten zijn opgelost tot ≤ Graad 1 (CTCAE v6.0). Echter, patiënten kunnen nog steeds worden gescreend als de onderzoeker vaststelt dat de toxiciteit goed onder controle is en de veiligheid van de patiënt of de naleving van het studiegeneesmiddel niet beïnvloedt, en dit is bevestigd met de sponsor.

       9) Verzameling van een gearchiveerd weefselmonster zal worden aangevraagd (indien beschikbaar) of akkoord gaan met het ondergaan van tumorweefselbiopsie voor biomarkertesten; een proefpersoon wordt echter niet uitgesloten van deelname aan de studie als een weefselmonster niet beschikbaar is voor verzameling of anderszins onvoldoende is voor analyse.

       10) Patiënten moeten adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

     • Voor patiënten zonder levermetastasen of laesies: AST en ALT ≤2,0× ULN, en totaal bilirubine ≤1,5×ULN; Voor patiënten met levermetastasen of laesies: AST en ALT ≤3,0× ULN, en totaal bilirubine ≤2×ULN; Voor patiënten met het syndroom van Gilbert: Totaal bilirubine ≤3×ULN
     • Serumalbumine ≥30 g/L
     • Creatinineklaring (CrCL) ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault-formule: Ccr=(140-leeftijd)×lichaamsgewicht (kg)/72×Scr (mg/dl){×0,85 voor vrouwelijke proefpersonen})
     • International Normalized Ratio (INR) ≤2,0 (behalve voor patiënten onder warfarinetherapie)
     • Hemoglobine ≥90 g/L, ANC ≥1,5×10^9/L, bloedplaatjestelling ≥75×10^9/L (geen bloedtransfusie, bloedproducten, celgroeifactoren, albumine of andere corrigerende therapeutische geneesmiddelen binnen 14 dagen) 11) Deelnemers met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie zijn toegestaan als ze voldoen aan de volgende criteria:
     • HBV-HCC: Opgeloste HBV-infectie (aangetoond door detecteerbare HBV-oppervlakte-antistof, detecteerbaar HBV-kernantilichaam, niet-detecteerbaar HBV-DNA en niet-detecteerbaar HBV-oppervlakte-antigeen) of chronische HBV-infectie (aangetoond door detecteerbaar HBV-oppervlakte-antigeen of HBV-DNA). Proefpersonen met chronische HBV-infectie moeten HBV-DNA < 500 IU/mL hebben en moeten worden behandeld volgens behandelrichtlijnen. Degenen die antivirale therapie krijgen bij screening moeten >2 weken voor de eerste dosis zijn behandeld.
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Opgeloste HCV-infectie (aangetoond door detecteerbaar HCV-RNA of antilichaam), of stabiele HCV-infectie (zoals normale LFT's of asymptomatisch). Patiënten met positief HCV-RNA die behandeling met directe antivirale middelen vereisen, of patiënten met HBV- en HCV-co-infectie zijn uitgesloten 12) Vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 3 dagen vóór ontvangst van de eerste dosis studiegeneesmiddel en moeten geaccepteerde zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie vóór de studie, of chirurgisch steriel zijn, gedurende de deelname aan de studie en gedurende 3 maanden na voltooiing van de toediening van het studiegeneesmiddel.

     Exclusiecriteria:

• 1) Zwangere of zogende patiënten of verwachten kinderen te verwekken of verwekken binnen de projectduur van de studie 2) Voor het HCC-cohort, een van de volgende criteria:

  • Locoregionale therapie aan de lever binnen 4 weken vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot TACE, radiotherapie, radiofrequente ablatie, microgolf (behalve palliatieve radiotherapie voor botpijnverlichting voltooid ten minste 2 weken vóór de eerste dosis).
  • Fibrolamellair carcinoom, sarcomatoïd hepatocellulair carcinoom of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom;

  • 3. Volledige occlusie van de hoofdpoortader of vena cava door HCC (de hoofdpoortader wordt gedefinieerd als het deel van de poortader tussen de samenvoeging van de milt- en bovenste mesenteriale aderen en de eerste bifurcatie in de linker- en rechterader) 3) Grote chirurgie binnen 4 weken vóór de eerste dosis studie-interventie. 4) Momenteel deelnemen aan en studietherapie ontvangen of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste dosis studie-interventie (behalve voor observationele klinische onderzoeken) 5) Kleine molecuul gerichte therapie en traditionele Chinese geneeskunde met antitumorindicaties ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste dosis, of chemotherapie, biologische therapie en andere antitumorbehandelingen ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis 6) Systemische corticosteroïden (prednison >10 mg/dag of equivalent) of andere immunosuppressiva ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste dosis studie-interventie. Inhaleer- of lokale corticosteroïden, of pre-medicatie voor infusiegerelateerde reacties/overgevoeligheid is toegestaan.

    7) Levende vaccins en levend verzwakte vaccins ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling, of verwacht levende vaccins of levend verzwakte vaccins te ontvangen tijdens deelname aan de studie 8) Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van WGI-0301 vergelijkbare geneesmiddelen of liposomale geneesmiddelen, of Nivolumab of gerelateerde hulpstoffen 9) Eerdere behandeling met middelen gericht op het PI3K-AKT-pad 10) 13. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen inclusief:

  • Ongecontroleerde chronische hypertensie gedefinieerd als systolisch > 150 mmHg of diastolisch > 90 mmHg bij meer dan één meting ondanks optimale therapie (initiatie of aanpassing van BP-medicatie vóór studie-inschrijving is toegestaan mits het gemiddelde van 3 BP-metingen vóór inschrijving < 150/90 mmHg is)
  • Hypotensie aangeduid door systolische bloeddruk < 90 mmHg of gemiddelde arteriële druk < 65 mmHg bij 2 opeenvolgende metingen tijdens het screeningsbezoek
  • NYHA klasse III of IV Congestief hartfalen, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, longembolie, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, of linker ventrikel ejectiefractie < 50% binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
  • Primaire cardiomyopathie (bijv., gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, onbepaalde cardiomyopathie)

  • Bradycardie (bekende geschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen en ofwel lichamelijk onderzoek in rust of elektrocardiogram dat een hartslag < 50 bpm aangeeft), of screenings-ECG dat QTcF > 470 msec aangeeft, 2 hertests zijn vereist voor de eerste abnormale QTcF, en de gemiddelde waarde moet worden genomen van de 3 metingen. Of er is ernstige aritmie die verdere behandeling vereist, inclusief maar niet beperkt tot ventriculaire fibrillatie, atriumfibrilleren, aanhoudende ventriculaire tachycardie, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, torsades de pointes, etc.

    11) Klinisch significante bloedingsrisico's inclusief:

  • Bekende erfelijke of verworven bloedings- of trombosetendensen (bijv., erfelijke hemorragische telangiëctasie of de ziekte van von Willebrand)
  • Geschiedenis van bloedsymptomen door slokdarm- of maagvarices binnen 6 maanden vóór de eerste dosis

  • Ontvangen trombolytica binnen 10 dagen vóór de eerste dosis, of momenteel antistollingstherapie ontvangen (bijv. antistollingsmiddel, plaatjesremmer) en de INR en APTT van de proefpersoon zijn niet binnen het verwachte therapeutische bereik van antistolling (behalve natriumheparine voor het handhaven van de doorgankelijkheid van centrale veneuze katheter) 12) Bekende HIV- of AIDS-gerelateerde ziekte, of geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie 13) Patiënten met endocriene stoornissen die niet effectief kunnen worden gecontroleerd door hormoonvervangende therapie 14) Aanwezigheid van actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste binnen 2 jaar vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot: systemische lupus erythematosus, multiple sclerose, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, etc. Echter, proefpersonen met hypothyreoïdie, bijnierinsufficiëntie of hypofyse-insufficiëntie behandeld met alleen hormoonvervangende therapie; huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijv., vitiligo, psoriasis of alopecia); of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van externe triggers zijn toegestaan.

    15) Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie, gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel, of abces in de buik binnen 6 maanden vóór de eerste dosis 16) Huidzweren of ernstige, niet-genezende, of open wonden binnen 3 maanden vóór de eerste dosis 17) Bekende actieve of ongecontroleerde infectie die de studie kan verstoren (bijv., actieve infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist of onverklaarde koorts >38,5°C) 18) Geschiedenis van interstitiële longziekte of eerdere niet-infectieuze pneumonitis die behandeling met corticosteroïden vereiste, of beeldvormingsbevindingen die actieve pneumonie suggereren 19) Geschiedenis van andere maligniteiten vóór of bij studie-inschrijving (behalve adequaat behandeld cervixcarcinoom in situ, basaalcel- en plaveiselcel huidkanker, of andere maligniteiten die curatieve behandeling hebben ondergaan zonder bewijs van ziekte gedurende ten minste 3 jaar).

    20) Pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie die klinisch symptomatisch zijn of herhaalde drainage vereisen (naar oordeel van de onderzoeker) 21) Bekende symptomatische of onbehandelde hersenmetastasen, leptomeningeale metastasen of andere centrale zenuwstelselmetastasen (behalve voor asymptomatische gevallen die geen behandeling vereisen).

    22) Geschiedenis van drugsgebruik of verslaving 23) Proefpersoon heeft andere aandoeningen of redenen die, naar mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan de studie belemmeren, de proefpersoon aan onnodig risico blootstelt of de interpretatie van gegevens bemoeilijkt