Vaiheen 2 tutkimus WGI-0301 ja nivolumab yhdistelmästä maksasyöpä- ja munuaissyöpäpotilailla

Osallistumiskriteerit:

• 1) Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien) tiedostetun suostumuksen antamispäivänä, mies tai nainen.

  2) Suostuvat vapaaehtoisesti antamaan allekirjoitetun tiedostetun suostumuksen ja ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan kaikkia tutkimuksen osa-alueita. 3) Kussakin tautiryhmässä olevien potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • HCC-ryhmä:

  1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu HCC-diagnoosi tai kliininen HCC-diagnoosi American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) -kriteerien mukaisesti
  2. 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaihe C tai BCLC-vaihe B, joka ei sovellu mihinkään parantavaan leikkaushoitoon tai lokaaliregionaaliseen hoitoon
  3. Child-Pugh-maksatoimintaluokka A tai luokka B (pistemäärä ≤ 7)

  4. Dokumentoitu ensimmäisen linjan standardihoidon epäonnistuminen (taudin eteneminen tai sietämättömyys);

     • nccRCC-ryhmä: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu nccRCC-diagnoosi, joka on paikallisesti edistynyt tai jolla on kaukokäännöksiä, eikä ole saanut aiempaa systemaattista antikasvainhoitoa. Jos taudin eteneminen tapahtuu 6 kuukauden kuluessa viimeisestä adjuvanttihoidon annoksesta, sitä pidetään ensimmäisen linjan hoidon epäonnistumisena, eikä täten täytä kriteerejä.

     • ccRCC-ryhmä: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ccRCC, paikallisesti edistynyt leikkaamattomalla taudilla tai kaukokäännöksillä, sekä taudin eteneminen tai sietämättömyys aiemman ensimmäisen linjan hoidon jälkeen. Potilaat, jotka ovat saaneet adjuvantti- tai neoadjuvanttihoidon, voidaan myös seuloa, jos he täyttävät yllä olevat kriteerit.

       4) Kelvollisuus Nivolumab-hoitoon tutkijoiden määrittämänä pakkausselosteen ja kliinisen arvion perusteella.

       5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskykyluokka (PS) 0 tai 1 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta. 6) Tutkijan arvion mukaan elinajanodote > 12 viikkoa. 7) Potilailla on oltava vähintään yksi mitattava leesio tutkijan määrittämänä RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti, eikä sitä ole kohdistettu paikalliseen tai alueelliseen hoitoon, kuten sädehoitoon; uusi kasvaimen etenemisalue aiemmin hoidetun leesion sisällä tai sen vieressä, jos radiologi voi selvästi mitata sen, on hyväksyttävä.

       8) Kaikkien aiempaan antikasvainhoitoon liittyvien haittatapahtumien (AE) on oltava lieventyneet asteeseen ≤ 1 (CTCAE v6.0). Kuitenkin potilaita voidaan edelleen seuloa, jos tutkija katsoo, että toksisuus on hyvin hallinnassa eikä vaikuta potilaan turvallisuuteen tai tutkimuslääkkeen noudattamiseen, ja tämä on vahvistettu sponsoriin.

       9) Arkistoitujen kudosnäytteiden kerääminen pyydetään (jos saatavilla) tai suostutaan käymään läpi kasvainkudosbiopsia biomarkkeritestaukseen; kuitenkaan koehenkilöä ei suljeta pois tutkimuksesta, jos kudosnäytettä ei ole saatavilla kerättäväksi tai se on muuten riittämätön analyysiin.

       10) Potilailla on oltava riittävä elintoiminta alla määriteltynä:

     • Potilaille ilman maksan etäpesäkkeitä tai leesioita: AST ja ALT ≤2,0× ULN, ja kokonaisbilirubiini ≤1,5×ULN; Potilaille maksan etäpesäkkeillä tai leesioilla: AST ja ALT ≤3,0× ULN, ja kokonaisbilirubiini ≤2×ULN; Potilaille Gilbertin oireyhtymällä: Kokonaisbilirubiini ≤3×ULN
     • Seerumin albumiini ≥30 g/l
     • Kreatiniinipuhdistus (CrCL) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava: Ccr=(140-ikä)×paino (kg)/72×Scr (mg/dl) {×0,85 naispotilaalle})
     • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤2,0 (lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat varfariinihoitoa)
     • Hemoglobiini ≥90 g/l, ANC ≥1,5×10^9/l, verihiutaleiden määrä ≥75×10^9/l (ei verensiirtoa, verituotteita, solukasvutekijöitä, albumiinia tai muita korjaavia lääkkeitä 14 päivän sisällä). 11) Osallistujat, joilla on hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, sallitaan, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:
     • HBV-HCC: Ratkaistu HBV-infektio (osoitettavissa havaittavissa HBV-pinta-antigeenilla, havaittavissa HBV-ydinantigeenilla, havaitsemattomalla HBV-DNA:lla ja havaitsemattomalla HBV-pinta-antigeenilla) tai krooninen HBV-infektio (osoitettavissa havaittavissa HBV-pinta-antigeenilla tai HBV-DNA:lla). Kroonisen HBV-infektion omaavien koehenkilöiden HBV-DNA:n on oltava < 500 IU/ml, ja heitä tulee hoitaa hoito-ohjeiden mukaisesti. Seulonnan aikana antiviralista hoitoa saavat ovat saaneet hoitoa >2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Ratkaistu HCV-infektio (osoitettavissa havaittavissa HCV-RNA:lla tai -antigeenilla) tai vakaa HCV-infektio (kuten normaali LFT tai oireeton). Potilaat, joilla on positiivinen HCV-RNA ja jotka vaativat suoraa antiviraalista hoitoa, tai joilla on HBV- ja HCV-yhteisinfektio, suljetaan pois. 12) Lapsen synnyttämiskykyiset naiset (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaudentesti 3 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annosta ja on käytettävä hyväksyttyjä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja tiedostetun suostumuksen allekirjoitushetkestä alkaen 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Tässä tutkimuksessa hoidettavien tai rekisteröityvien miesten on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta tai oltava kirurgisesti sterilisoitu tutkimuksen keston ajan ja 3 kuukautta tutkimuslääkkeen annonnan päättymisen jälkeen.

     Poissulkemiskriteerit:

• 1) Raskaana olevat tai imettävät potilaat tai jotka odottavat tulevan raskaaksi tai isännyyttä tutkimuksen arvioidun keston aikana. 2) HCC-ryhmälle, mikä tahansa seuraavista kriteereistä:

  • Lokaaliregionaalista maksahoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta rajoittamatta TACE:hen, sädehoitoon, radiofrekvenssihajoitukseen, mikroaaltoon (lukuun ottamatta palliatiivista luukivun lievitykseen tarkoitettua sädehoitoa, joka on suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta).
  • Fibrolamellaarinen karsinooma, sarkomatoidinen hepatosellulaarinen karsinooma tai sekoitettu hepatosellulaarinen kolangiokarsinooma;

  • 3. Täydellinen pääporttilaskimon tai ontelon suonen tukos HCC:n vuoksi (pääporttilaskimo määritellään osaksi porttilaskimoa, joka sijaitsee perna- ja yläsuolilaskimon yhtymäkohdan ja ensimmäisen hajaantumisen vasempaan ja oikeaan laskimoon välillä). 3) Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta. 4) Osallistuu tällä hetkellä ja saa tutkimushoitoa tai on osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkittavaa laitetta 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta (lukuun ottamatta havainnollisia kliinisiä tutkimuksia). 5) Pienimolekyylinen kohdennettu hoito ja perinteinen kiinalainen lääkitys antikasvainindikaatioilla, jotka on saatu 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, tai kemoterapia, biologinen hoito ja muut antikasvainhoidot, jotka on saatu 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta. 6) Saanut systemaattista kortikosteroidia (prednisoloni >10 mg/päivä tai vastaava) tai muita immunosuppressiivisia aineita 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta. Inhaloitu tai paikallinen kortikosteroidi tai infuusioon liittyvien reaktioiden/yliallergisuuden esilääkitys on sallittu.

    7) Saanut eläviä rokotteita ja eläviä heikennettyjä rokotteita 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta tai odotetaan saavan elävää rokotteita tai eläviä heikennettyjä rokotteita osallistuessaan tutkimukseen. 8) Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys WGI-0301:n kaltaisten lääkkeiden tai liposomaalisten lääkkeiden ainesosille, tai Nivolumab:lle tai siihen liittyville apuaineille. 9) Aiempi hoito PI3K-AKT-reittiin kohdistuvilla aineilla. 10) 13. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien:

  • Hallitsematon krooninen hypertonia, joka määritellään systoliseksi > 150 mmHg tai diastoliseksi > 90 mmHg useammassa kuin yhdessä mittauksessa optimaalisen hoidon huolimatta (verenpainelääkityksen aloitus tai sääntely ennen tutkimukseen osallistumista on sallittu, edellyttäen että kolmen verenpainelukeman keskiarvo ennen rekisteröintiä on < 150/90 mmHg)
  • Hypotonia, jota osoittaa systolinen verenpaine < 90 mmHg tai keskimääräinen arteriaalinen paine < 65 mmHg kahdessa peräkkäisessä mittauksessa seulontavierailulla
  • NYHA-luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, keuhkoveritulppa, sydäninfarkti, epävakaa rintakipu tai vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Primääri kardiomyopatia (esim. dilatoiva kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia, määrittelemätön kardiomyopatia)

  • Bradykardia (tunnettu sydän- ja verisuonitaudin historia ja joko lepoaikainen fysikaalinen tutkimus tai elektrokardiogrammi osoittavat sykkeen < 50 lyöntiä/minuutissa) tai seulonta-EKG osoittaa QTcF > 470 ms, ensimmäiselle poikkeavalle QTcF:lle vaaditaan 2 uusintatestia, ja keskiarvo tulee ottaa kolmesta lukemasta. Tai on olemassa vakavaa rytmihäiriöä, joka vaatii lisähoitoa, mukaan lukien mutta rajoittamatta kammiovärinä, eteisvärinä, jatkuva kammiotakykardia, toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen blokki, torsades de pointes jne.

    11) Kliinisesti merkittävä verenvuotoriski, mukaan lukien:

  • Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuoto- tai tromboositaipumus (esim. perinnöllinen hemorraginen telangiektasia tai von Willebrandin tauti)
  • Verenvuoto-oireiden historia ruokatorven tai mahalaukun varikoosista 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta

  • Saanut trombolyyttejä 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai saa tällä hetkellä antikoagulanttihoidon (esim. antikoagulantti, verihiutaleiden estäjä) ja koehenkilön INR ja APTT eivät ole antikoagulantin odotetulla terapeuttisella alueella (lukuun ottamatta natriumheparinia keskuslaskimon patenssin ylläpitämiseen). 12) Tunnettu HIV tai AIDS-liittyvä sairaus tai allogeenisen elinsiirron tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia. 13) Potilaat, joilla on endokriinisia häiriöitä, joita ei voida tehokkaasti hallita hormonikorvaushoidolla. 14) Aktiivisen autoimmuunisairauden esiintyminen, joka vaatii systemaattista hoitoa 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta rajoittamatta: systeminen lupus erythematosus, multippeli skleroosi, reumaattinen artriitti, tulehduksellinen suolistosairaus jne. Kuitenkin koehenkilöt, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, lisämunuaisen vajaatoiminta tai aivolisäkkeen vajaatoiminta, joita hoidetaan vain hormonikorvaushoidolla; ihosairaudet, jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa (esim. vitiligo, psoriaasi tai kaljuus); tai tilat, joita ei odoteta toistuvan ilman ulkoisia laukaisijoita, ovat sallittuja.

    15) Mahalaukun perforaation, mahalaukun tai ei-mahalaukun fistulan tai vatsaabsessin historia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. 16) Iha- haavaumat tai vakavat, parantumattomat tai avautuneet haavat 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. 17) Tunnettu aktiivinen tai hallitsematon infektio, joka saattaa häiritä tutkimusta (esim. aktiivinen infektio, joka vaatii intravenoosi antibioottihoidon tai selittämätön kuume >38,5 °C). 18) Interstitiaalisen keuhkosairauden historia tai aiempi ei-infektiivinen keuhkokuume, joka vaati kortikosteroidihoidon, tai kuvantamislöydökset, jotka viittaavat aktiiviseen keuhkokuumeeseen. 19) Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia ennen tutkimukseen osallistumista tai tutkimuksen alkaessa (lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, emä- ja levyepiteelisolusyöpää iholla tai muita pahanlaatuisia kasvaimia, joita on hoidettu parantavasti ilman taudin merkkejä vähintään 3 vuotta).

    20) Kliinisesti oireellinen tai toistuvan dreenauksen vaativa keuhkopussin neste, vatsaneste tai sydänpussin neste (tutkijan arvion mukaan). 21) Tunnettu oireellinen tai hoitamaton aivometastaasi, leptomeningeaalinen metastaasi tai muu keskushermoston metastaasi (lukuun ottamatta oireettomia tapauksia, jotka eivät vaadi hoitoa).

    22) Päihderiippuvuuden tai addiktion historia. 23) Koehenkilöllä on muita olosuhteita tai syitä, jotka tutkijan mielestä häiritsevät koehenkilön kykyä osallistua tutkimukseen, aiheuttavat kohtuutonta riskiä koehenkilölle tai vaikeuttavat tietojen tulkintaa.