Fázis 2 vizsgálat a WGI-0301 plusz nivolumab alkalmazásáról HCC- és RCC-betegekben

Bevételi kritériumok:

• 1) 18-75 éves (beleértve) a tájékozott beleegyezés aláírásának napján, férfi vagy nő.

  2) Önkéntesen beleegyeznek aláírt tájékozott beleegyezés nyújtásába, és hajlandóak és képesek betartani a protokoll minden pontját. 3) Az egyes betegségkohorszok alanyainak teljesíteniük kell a következő kritériumokat:

  • HCC kohorsz:

  1. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt HCC diagnózis, vagy klinikai HCC diagnózis az Amerikai Májbetegségek Tanulmányozási Társasága (AASLD) kritériumai szerint
  2. 4. Barcelonai Klinikai Májrák (BCLC) C stádium, vagy BCLC B stádium, amely nem alkalmas semmilyen gyógyító műtétre vagy lokoregionális terápiára
  3. Child-Pugh májműködési osztály A vagy B (pontszám ≤ 7)

  4. Dokumentált első vonalbeli standard kezelés kudarca (betegségprogresszió vagy intolerancia);

     • nccRCC kohorsz: Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt nccRCC diagnózis, amely lokálisan előrehaladott vagy távoli áttéttel rendelkezik, és nem kapott korábbi szisztémás antirumor terápiát. Ha a betegségprogresszió az utolsó adjuváns terápia adagjától számított 6 hónapon belül következik be, azt első vonalbeli kezelés kudarcának tekintjük, és így nem felel meg a kritériumoknak.

     • ccRCC kohorsz: Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt ccRCC, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható betegséggel vagy távoli áttéttel, és betegségprogresszió vagy intolerancia korábbi első vonalbeli terápia után. A betegek, akik adjuváns vagy neoadjuváns terápiát kaptak, szintén szűrhetők, ha megfelelnek a fenti kritériumoknak.

       4) Alkalmasság a Nivolumab kezelésre, amelyet a kutatók a betegtájékoztató és klinikai megítélés alapján határoznak meg.

       5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Teljesítményállapot (PS) 0 vagy 1 a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 7 napon belül. 6) A kutató megítélése szerint >12 hét várható élettartam. 7) A betegeknek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint, amelyet a kutató határoz meg, és amely nem volt célpontja lokális vagy regionális terápiának, mint például sugárterápiának; egy új tumorprogressziós terület egy korábban kezelt lézióban vagy annak szomszédságában, ha egy radiológus által egyértelműen mérhető, elfogadható.

       8) A korábbi antitumor terápiához kapcsolódó minden mellékhatás (AE) fel kell oldódjon ≤ 1. fokozatra (CTCAE v6.0). Azonban a betegek továbbra is szűrhetők, ha a kutató úgy ítéli meg, hogy a toxicitás jól kontrollált, és nem befolyásolja a beteg biztonságát vagy a vizsgálati gyógyszer betartását, és ezt a szponzorral megerősítették.

       9) Archív szövetminta gyűjtését kérjük (ha elérhető), vagy beleegyeznek tumor szövet biopsziába biomarkerek teszteléséhez; azonban egy alany nem lesz kizárva a vizsgálatból, ha a szövetminta nem áll rendelkezésre gyűjtésre, vagy egyébként nem elegendő az elemzéshez.

       10) A betegeknek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint meghatározva:

     • Májáttét vagy lézió nélküli betegeknél: AST és ALT ≤2.0× ULN, és teljes bilirubin ≤1.5×ULN; májáttét vagy lézióval rendelkező betegeknél: AST és ALT ≤3.0× ULN, és teljes bilirubin ≤2×ULN; Gilbert-szindrómás betegeknél: Teljes bilirubin ≤3×ULN
     • Szerum albumin ≥30g/L
     • Kreatinin Clearance (CrCL) ≥50 mL/perc (Cockcroft-Gault formula: Ccr=(140-Életkor)×testsúly (Kg)/72×Scr (mg/dl) {×0.85 női alany esetén})
     • Nemzetközi Normalizált Arány (INR) ≤2.0 (kivéve varfarin terápián részesülő betegek)
     • Hemoglobin ≥90g/L, ANC ≥1.5×10^9/L, trombocitaszám ≥75×10^9/L (nincs vérátömlesztés, vérkészítmény, sejtnövekedési faktor, albumin vagy bármely más korrektív terápiás gyógyszer 14 napon belül). 11) A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) fertőzött résztvevők engedélyezettek, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:
     • HBV-HCC: Feloldódott HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felületi antitest, kimutatható HBV mag antitest, nem kimutatható HBV DNS és nem kimutatható HBV felületi antigén bizonyít), vagy krónikus HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felületi antigén vagy HBV DNS bizonyít). A krónikus HBV fertőzéssel rendelkező alanyoknak HBV DNS < 500 IU/mL kell lennie, és a kezelési irányelvek szerint kell kezelni őket. A szűréskor antivirális terápián részesülőknek >2 hetet kellett kezelésben lenniük az első adag előtt.
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Feloldódott HCV fertőzés (amit kimutatható HCV RNS vagy antitest bizonyít), vagy stabil HCV fertőzés (például normális májfunkciós tesztek vagy tünetmentesség). A pozitív HCV RNS-sel rendelkező, direkt antivirális ágens kezelést igénylő betegek, vagy HBV és HCV koinfekcióval rendelkezők ki vannak zárva. 12) A gyermekvállalásra képes nőknek (WOCBP) negatív szerum terhességi tesztjük kell legyen a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 3 napon belül, és elfogadott, magas hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a tájékozott beleegyezés aláírásától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig. A férfiak, akik ezen a protokollon kezelésben részesülnek vagy regisztrálva vannak, szintén bele kell egyezzenek megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, vagy sebészi úton sterilnek kell lenniük a vizsgálati részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadásának befejezését követő 3 hónapig.

     Kizárási kritériumok:

• 1) Terhes vagy szoptató betegek, vagy akik a vizsgálat várható időtartama alatt gyermeket terveznek vállalni vagy nemzeni. 2) Az HCC kohorsz esetén bármelyik következő kritérium:

  • Lokoregionális terápia a májon a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan: TACE, sugárterápia, rádiófrekvenciás abláció, mikrohullámú (kivéve csontfájdalom enyhítésére szolgáló palliatív sugárterápia, amelyet legalább 2 héttel az első adag előtt fejeztek be).
  • Fibrolamelláris karcinóma, szarkomatoid hepatocellularis karcinóma vagy kevert hepatocellularis kolangiokarcinóma;

  • 3. A főportaér vagy vena cava teljes elzáródása HCC miatt (A főportaér a lép és felső gyomor-bélvénák egyesülésétől a bal és jobb vénákra való első elágazásig terjedő rész). 3) Nagyobb műtét a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül. 4) Jelenleg részt vesz és vizsgálati terápiát kap, vagy részt vett egy vizsgálati szer vizsgálatában és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül (kivéve megfigyelési klinikai vizsgálatok). 5) Kis molekulatömegű célzott terápia és antitumor indikációval rendelkező hagyományos kínai gyógyszer, amelyet az első adag előtti 2 héten belül kaptak, vagy kemoterápia, biológiai terápia és egyéb antitumor kezelések, amelyeket az első adag előtti 4 héten belül kaptak. 6) Szisztémás kortikoszteroidot (prednizolon >10mg/nap vagy ekvivalens) vagy más immunszuppresszív szert kaptak a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 2 héten belül. Inhaltált vagy lokális kortikoszteroid, vagy infúzióhoz kapcsolódó reakciók/hiperszenzitivitás premedikációja megengedett.

    7) Élő vakcinákat és élő, csökkentett virulenciájú vakcinákat kaptak a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül, vagy várhatóan kapnak élő vakcinát vagy élő, csökkentett virulenciájú vakcinát, miközben részt vesznek a vizsgálatban. 8) Korábban azonosított allergia vagy hiperszenzitivitás a WGI-0301 hasonló gyógyszerek vagy liposzomális gyógyszerek összetevőihez, vagy a Nivolumabhoz vagy kapcsolódó kiegészítő anyagokhoz. 9) Korábbi kezelés a PI3K-AKT útvonalat célzó szerekkel. 10) 13. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

  • Kontrollálatlan krónikus hypertonia, amelyet szisztolés > 150 Hgmm vagy diasztolés > 90 Hgmm több mérésen definiálunk optimális terápia ellenére (a vérnyomás gyógyszer kezdése vagy beállítása a vizsgálati belépés előtt megengedett, feltéve, hogy a regisztráció előtti 3 vérnyomásmérés átlaga < 150/90 Hgmm).
  • Hypotónia, amelyet szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy átlagos artériás nyomás < 65 Hgmm jelez 2 egymást követő mérésen a Szűrő Vizsgálaton.
  • NYHA III. vagy IV. osztályú Congestív szívelégtelenség, stroke, átmeneti iszkémiás atak, tüdőembólia, myocardiális infarctus, instabil angina pectoris, vagy bal kamrai ejekciós frakció < 50% az első adag előtti 6 hónapon belül.
  • Primer kardiomiopátia (pl. dilatatív kardiomiopátia, hypertrophiás kardiomiopátia, arrhythmogenicus jobb kamrai kardiomiopátia, restriktív kardiomiopátia, indeterminált kardiomiopátia).

  • Bradykardia (ismert szív- és érrendszeri betegség előzmény és vagy fizikális vizsgálat nyugalomban vagy EKG, amely szívfrekvenciát < 50 ütés/perc mutat), vagy szűrő EKG, amely QTcF > 470 msec mutat, 2 újrapróbálkozás szükséges az első abnormális QTcF esetén, és az átlagértéket a 3 leolvasásból kell venni. Vagy súlyos arrhythmia van, amely további kezelést igényel, beleértve, de nem kizárólagosan: kamrafibrilláció, pitvarfibrilláció, tartós kamrai tachycardia, másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk, torsades de pointes stb.

    11) Klinikailag jelentős vérzési kockázatok, beleértve:

  • Ismert örökletes vagy szerzett vérzési vagy trombózis hajlam (pl. örökletes hemorrhagiás teleangiectasia vagy von Willebrand betegség).
  • Vérzési tünetek előzménye okaiból vagy gyomorfekély miatt az első adag előtti 6 hónapon belül.

  • Trombolitikus szereket kaptak az első adag előtti 10 napon belül, vagy jelenleg antikoaguláns terápiát kapnak (pl. antikoaguláns, antiplatelet), és az alany INR és APTT értékei nincsenek az antikoaguláns várható terápiás tartományában (kivéve nátrium heparin a centrális vénás katéter patenciájának fenntartásához). 12) Ismert HIV vagy AIDS-hez kapcsolódó betegség, vagy allogén szervátültetés vagy allogén hematopoetikus őssejt transzplantáció előzmény. 13) Endokrin rendellenességekkel rendelkező betegek, amelyeket hormonpótló terápiával nem lehet hatékonyan kontrollálni. 14) Aktív autoimmun betegség jelenléte, amely szisztémás kezelést igényelt az első adag előtti 2 évben, beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás lupus erythematosus, multiplex sclerosis, reumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség stb. Azonban engedélyezettek az alanyok, akiknél csak hormonpótló terápiával kezelt hypothyreosis, mellékvese-elégtelenség vagy agyalapi mirigy-elégtelenség; olyan bőrbetegségek, amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést (pl. vitiligo, psoriasis vagy alopecia); vagy olyan állapotok, amelyek nem várhatóan ismétlődnek külső kiváltó okok hiányában.

    15) Gastrointestinalis perforáció, gastrointestinalis vagy nem gastrointestinalis fistula, vagy hasi abscessus előzmény az első adag előtti 6 hónapon belül. 16) Bőrfekélyek vagy súlyos, nem gyógyuló vagy felnyílt sebek az első adag előtti 3 hónapon belül. 17) Ismert aktív vagy kontrollálatlan fertőzés, amely zavarhatja a vizsgálatot (pl. aktív fertőzés, amely intravénás antibiotikum terápiát igényel, vagy megmagyarázatlan láz >38.5°C). 18) Interstitialis tüdőbetegség előzmény vagy korábbi nem fertőző eredetű pneumonitis, amely kortikoszteroid kezelést igényelt, vagy képalkotó vizsgálati eredmények, amelyek aktív pneumoniára utalnak. 19) Egyéb malignitások előzmény a vizsgálati belépés előtt vagy annak idején (kivéve megfelelően kezelt méhnyak carcinoma in situ, bazális sejtes és laphámos bőrrák, vagy egyéb malignitások, amelyeken gyógyító kezelést végeztek, és legalább 3 éve nincs betegség bizonyíték).

    20) Pleurális folyadék, ascites vagy pericardialis folyadék, amelyek klinikailag tünetesek vagy ismételt drenázst igényelnek (a kutató megítélése szerint). 21) Ismert tünetes vagy kezeletlen agyi áttétek, leptomeningealis áttétek vagy egyéb központi idegrendszeri áttétek (kivéve tünetmentes esetek, amelyek nem igényelnek kezelést).

    22) Drogfogyasztás vagy függőség előzmény. 23) Az alanynak bármilyen egyéb állapota vagy oka van, amely a kutató véleménye szerint zavarja az alany képességét a vizsgálatban való részvételre, indokolatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, vagy megnehezíti az adatok értelmezését.