Estudio de Fase 2 de WGI-0301 más Nivolumab en Pacientes con HCC y RCC

Criterios de inclusión:

• 1) Edad entre 18 y 75 años (inclusive) el día de la firma del consentimiento informado, hombre o mujer.

  2) Consienten voluntariamente en proporcionar un consentimiento informado firmado y están dispuestos y son capaces de cumplir con todos los aspectos del protocolo. 3) Los sujetos en cada cohorte de enfermedad deberán cumplir los siguientes criterios:

  • Cohorte de HCC:

  1. Diagnóstico de HCC confirmado histológica o citológicamente, o diagnóstico clínico de HCC según los criterios de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD).
  2. Estadio C del Cáncer de Hígado de la Clínica de Barcelona (BCLC), o estadio B del BCLC que no sea apto para ninguna cirugía curativa o terapia locorregional.
  3. Clase A o B de la función hepática de Child-Pugh (puntuación ≤ 7).

  4. Fracaso documentado del tratamiento estándar de primera línea (progresión de la enfermedad o intolerancia);

     • Cohorte de nccRCC: Diagnóstico de nccRCC confirmado histológica o citológicamente, que esté localmente avanzado o con metástasis a distancia, y que no haya recibido ninguna terapia antitumoral sistémica previa. Si ocurre progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de terapia adyuvante, se considera un fracaso del tratamiento de primera línea y, por lo tanto, no cumple los criterios.

     • Cohorte de ccRCC: ccRCC confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad localmente avanzada no resecable o metástasis a distancia, y progresión de la enfermedad o intolerancia después de una terapia de primera línea previa. Los pacientes que han recibido terapia adyuvante o neoadyuvante también pueden ser seleccionados si cumplen los criterios anteriores.

       4) Aptos para el tratamiento con Nivolumab según lo determinado por los investigadores de acuerdo con el prospecto y el juicio clínico.

       5) Estado funcional (PS) del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio. 6) Esperanza de vida según el criterio del investigador > 12 semanas.

       7) Los pacientes deben tener al menos una lesión medible según RECIST 1.1 según lo determinado por el investigador, y que no haya sido el objetivo de terapia local o regional como radioterapia; un área nueva de progresión tumoral dentro o adyacente a una lesión previamente tratada, si es claramente medible por un radiólogo, es aceptable.

       8) Cualquier evento adverso (EA) relacionado con terapia antitumoral previa debe haberse resuelto a ≤ Grado 1 (CTCAE v6.0). Sin embargo, los pacientes aún pueden ser seleccionados si el investigador determina que la toxicidad está bien controlada y no afecta la seguridad del paciente o el cumplimiento del fármaco del estudio, y esto ha sido confirmado con el patrocinador.

       9) Se solicitará la recolección de una muestra de tejido archivado (cuando esté disponible) o se aceptará someterse a una biopsia de tejido tumoral para pruebas de biomarcadores; sin embargo, un sujeto no será excluido de participar en el estudio si la muestra de tejido no está disponible para recolección o es insuficiente para el análisis.

       10) Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada según se define a continuación:

     • Para pacientes sin metástasis o lesión hepática: AST y ALT ≤2.0× LSN, y bilirrubina total ≤1.5×LSN; Para pacientes con metástasis o lesión hepática: AST y ALT ≤3.0× LSN, y bilirrubina total ≤2×LSN; Para pacientes con síndrome de Gilbert: Bilirrubina total ≤3×LSN
     • Albúmina sérica ≥30 g/L
     • Aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault: Ccr=(140-Edad)×peso corporal (Kg)/72×Scr (mg/dl) {×0.85 para sujetos femeninos})
     • Relación Normalizada Internacional (INR) ≤2.0 (excepto para pacientes en terapia con warfarina)
     • Hemoglobina ≥90 g/L, ANC ≥1.5×10^9/L, recuento de plaquetas ≥75×10^9/L (sin transfusión de sangre, productos sanguíneos, factores de crecimiento celular, albúmina o cualquier otro fármaco terapéutico correctivo dentro de los 14 días). 11) Se permitirá la participación de sujetos con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) si cumplen los siguientes criterios:
     • VHB-HCC: Infección por VHB resuelta (evidenciada por anticuerpos de superficie del VHB detectables, anticuerpos del núcleo del VHB detectables, ADN del VHB indetectable y antígeno de superficie del VHB indetectable) o infección crónica por VHB (evidenciada por antígeno de superficie del VHB detectable o ADN del VHB). Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener ADN del VHB < 500 UI/mL y deben manejarse según las pautas de tratamiento. Aquellos en terapia antiviral en la selección deben haber sido tratados durante >2 semanas antes de la primera dosis.
     • VHC-HCC: • VHC-HCC: Infección por VHC resuelta (evidenciada por ARN del VHC o anticuerpos detectables), o infección por VHC estable (como LFT normales o ser asintomático). Se excluyen pacientes con ARN del VHC positivo que requieran tratamiento con agentes antivirales directos, o aquellos con coinfección por VHB y VHC. 12) Mujeres con potencial de procrear (MCPP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días previos a recibir la primera dosis del medicamento del estudio y deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos aceptados desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar anticoncepción adecuada antes del estudio, o ser quirúrgicamente estériles, durante la duración de la participación en el estudio, y durante 3 meses después de la finalización de la administración del fármaco del estudio.

     Criterios de exclusión:

• 1) Pacientes embarazadas o en período de lactancia, o que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio. 2) Para la cohorte de HCC, cualquiera de los siguientes criterios:

  • Terapia locorregional al hígado dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, incluyendo pero no limitado a TACE, radioterapia, ablación por radiofrecuencia, microondas (excepto radioterapia paliativa para alivio del dolor óseo completada al menos 2 semanas antes de la primera dosis).
  • Carcinoma fibrolamelar, carcinoma hepatocelular sarcomatoide o colangiocarcinoma hepatocelular mixto;

  • 3. Oclusión completa de la vena porta principal o vena cava debido a HCC (la vena porta principal se define como la parte de la vena porta entre la unión de las venas esplénica y mesentérica superior y la primera bifurcación en las venas izquierda y derecha). 3) Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.

    4) Participación actual y recepción de terapia del estudio, o haber participado en un estudio de un agente de investigación y haber recibido terapia del estudio o utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio (excepto para ensayos clínicos observacionales). 5) Terapia dirigida de molécula pequeña y medicina tradicional china con indicaciones antitumorales recibida dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, o quimioterapia, terapia biológica y otros tratamientos antitumorales recibidos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis. 6) Recibió corticosteroides sistémicos (prednisona >10 mg/día o equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permiten corticosteroides inhalados o locales, o premedicaciones para reacciones relacionadas con la infusión/hipersensibilidad.

    7) Recibió vacunas vivas y vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, o se espera que reciba vacunas vivas o vacunas vivas atenuadas mientras participa en el estudio. 8) Alergia o hipersensibilidad identificada previamente a componentes de fármacos similares a WGI-0301 o fármacos liposomales, o a Nivolumab o excipientes relacionados. 9) Tratamiento previo con agentes dirigidos a la vía PI3K-AKT. 10) 13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  • Hipertensión crónica no controlada definida como sistólica > 150 mmHg o diastólica > 90 mmHg en más de una medición a pesar de terapia óptima (se permite el inicio o ajuste de medicación para la presión arterial antes de la entrada al estudio siempre que el promedio de 3 lecturas de PA antes de la inscripción sea < 150/90 mmHg).
  • Hipotensión indicada por presión arterial sistólica < 90 mmHg o presión arterial media < 65 mmHg en 2 mediciones consecutivas en la visita de selección.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NYHA, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, infarto de miocardio, angina inestable, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
  • Cardiomiopatía primaria (p. ej., miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía indeterminada).

  • Bradicardia (antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular y ya sea examen físico en reposo o electrocardiograma que indique frecuencia cardíaca < 50 lpm), o ECG de selección que indique QTcF > 470 mseg, se requieren 2 repeticiones para el primer QTcF anormal, y se debe tomar el valor medio de las 3 lecturas. O hay arritmia grave que requiera tratamiento adicional, incluyendo pero no limitado a fibrilación ventricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, torsades de pointes, etc.

    11) Riesgos de sangrado clínicamente significativos que incluyen:

  • Tendencias hemorrágicas o trombóticas hereditarias o adquiridas conocidas (p. ej., telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad de von Willebrand).
  • Antecedentes de síntomas de sangrado debido a várices esofágicas o gástricas dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.

  • Recibió agentes trombolíticos dentro de los 10 días previos a la primera dosis, o actualmente recibe terapia anticoagulante (p. ej., anticoagulante, antiplaquetario) y el INR y APTT del sujeto no están dentro del rango terapéutico esperado del anticoagulante (excepto heparina sódica para el mantenimiento de la permeabilidad del catéter venoso central). 12) Conocimiento de VIH o enfermedad relacionada con el SIDA, o antecedentes de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas. 13) Pacientes con trastornos endocrinos que no puedan ser controlados eficazmente por terapia de reemplazo hormonal. 14) Presencia de enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años previos a la primera dosis, incluyendo pero no limitado a: lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. Sin embargo, se permiten sujetos con hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal o insuficiencia pituitaria manejados solo con terapia de reemplazo hormonal; enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, psoriasis o alopecia); o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de desencadenantes externos.

    15) Antecedentes de perforación gastrointestinal, fístula gastrointestinal o no gastrointestinal, o absceso abdominal dentro de los 6 meses previos a la primera dosis. 16) Úlceras cutáneas o heridas graves, no cicatrizantes o dehiscidas dentro de los 3 meses previos a la primera dosis. 17) Infección activa o no controlada conocida que pueda interferir con el estudio (p. ej., infección activa que requiera terapia antibiótica intravenosa o fiebre inexplicable >38.5°C). 18) Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa previa que requirió tratamiento con corticosteroides, o hallazgos de imagen que sugieran neumonía activa. 19) Antecedentes de otras neoplasias malignas previas o al ingreso al estudio (excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales y escamosas, u otras neoplasias malignas que hayan recibido tratamiento curativo sin evidencia de enfermedad durante al menos 3 años).

    20) Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que sean clínicamente sintomáticos o requieran drenaje repetido (según el criterio del investigador). 21) Metástasis cerebrales, leptomeníngeas u otras metástasis del sistema nervioso central sintomáticas o no tratadas conocidas (excepto para casos asintomáticos que no requieren tratamiento).

    22) Antecedentes de abuso o adicción a drogas. 23) El sujeto tiene cualquier otra condición o razón que, en opinión del Investigador, interfiera con la capacidad del sujeto para participar en el ensayo, coloque al sujeto en un riesgo indebido o complique la interpretación de los datos.