Fas 2-studie av WGI-0301 plus nivolumab hos patienter med HCC och RCC

Inklusionskriterier:

• 1) Ålder 18-75 år (inklusive) vid tidpunkten för att skriva på informerat samtycke, man eller kvinna.

  2) Frivilligt samtycker till att lämna undertecknat informerat samtycke och är villiga och kapabla att följa alla aspekter av protokollet 3) Deltagare i varje sjukdomskohort måste uppfylla följande kriterier:

  • HCC-kohort:

  1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av HCC, eller klinisk diagnos av HCC enligt American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier
  2. 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C, eller BCLC stadium B som inte är lämpligt för några kurativa kirurgiska ingrepp eller lokoregional terapi
  3. Child-Pugh leversfunktionsklass A eller klass B (poäng ≤ 7)

  4. Dokumenterad misslyckande med första linjens standardbehandling (sjukdomsframsteg eller intolerans);

     • nccRCC-kohort: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av nccRCC, som är lokalt avancerad eller med fjärrmetastaser, och som inte har fått någon tidigare systemisk antitumörterapi. Om sjukdomsframsteg inträffar inom 6 månader efter den sista dosen av adjuvant terapi, betraktas det som ett misslyckande med första linjens behandling och uppfyller därmed inte kriterierna.

     • ccRCC-kohort: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad ccRCC, med lokalt avancerad oresekabel sjukdom eller fjärrmetastaser, och sjukdomsframsteg eller intolerans efter tidigare första linjens terapi. Patienter som har fått adjuvant eller neoadjuvant terapi kan också screenas om de uppfyller ovanstående kriterier.

       4) Lämplig för behandling med Nivolumab enligt undersökarnas bedömning baserat på produktresumé och klinisk bedömning.

       5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus (PS) på 0 eller 1 inom 7 dagar före första dosen av studieintervention 6) Förväntad livslängd enligt undersökarens bedömning > 12 veckor. 7) Patienter måste ha minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1 som bestäms av undersökaren, och som inte har varit målet för lokal eller regional terapi som strålbehandling; ett nytt område med tumörframsteg inom eller intill en tidigare behandlad lesion, om det tydligt är mätbart av en radiolog, är acceptabelt.

       8) Alla biverkningar (AE) relaterade till tidigare antitumörterapi måste ha återgått till ≤ grad 1 (CTCAE v6.0). Dock kan patienter fortfarande screenas om undersökaren bedömer att toxiciteten är välkontrollerad och inte påverkar patientens säkerhet eller efterlevnad av studieläkemedlet, och detta har bekräftats med sponsorn.

       9) Insamling av ett arkiverat vävnadsprov kommer att efterfrågas (där tillgängligt) eller samtycke till att genomgå tumörvävnadsbiopsi för biomarkörtestning; dock kommer en deltagare inte att uteslutas från att delta i studien om vävnadsprov inte är tillgängligt för insamling eller på annat sätt är otillräckligt för analys.

       10) Patienter måste ha adekvat organfunktion enligt nedan:

     • För patienter utan levernetastas eller lesion: AST och ALT ≤2,0× ULN, och totalt bilirubin ≤1,5×ULN; För patienter med levernetastas eller lesion: AST och ALT ≤3,0× ULN, och totalt bilirubin ≤2×ULN; För patienter med Gilberts syndrom: Totalt bilirubin ≤3×ULN
     • Serumalbumin ≥30 g/L
     • Kreatininclearance (CrCL) ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault formel: Ccr=(140-Ålder)×kroppsvikt (kg)/72×Scr (mg/dl){×0,85 för kvinnliga deltagare}
     • International Normalized Ratio (INR) ≤2,0 (undantaget patienter på warfarinbehandling)
     • Hemoglobin ≥90 g/L, ANC ≥1,5×10^9/L, trombocytantal ≥75×10^9/L (ingen blodtransfusion, blodprodukter, celltillväxtfaktorer, albumin eller några andra korrigerande terapeutiska läkemedel inom 14 dagar) 11) Deltagare med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion kommer att tillåtas om de uppfyller följande kriterier:
     • HBV-HCC: Lös HBV-infektion (som visas av detekterbar HBV-yta-antikropp, detekterbar HBV-kärna-antikropp, odetekterbar HBV-DNA och odetekterbar HBV-yta-antigen) eller kronisk HBV-infektion (som visas av detekterbart HBV-yta-antigen eller HBV-DNA). Deltagare med kronisk HBV-infektion måste ha HBV-DNA < 500 IU/mL och bör hanteras enligt behandlingsriktlinjer. De som är på antiviral terapi vid screening bör ha behandlats i >2 veckor före första dosen
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Lös HCV-infektion (som visas av detekterbar HCV-RNA eller antikropp), eller stabil HCV-infektion (såsom normala LFT-värden eller vara asymptomatisk). Patienter med positiv HCV-RNA som kräver direkt antiviral agensbehandling, eller de med HBV och HCV saminfektion är uteslutna 12) Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar före att få första dosen av studieläkemedlet och måste använda accepterade hög effektiva preventivmedel från tidpunkten för att skriva på det informerade samtycket till 6 månader efter sista dosen av studieläkemedlet. Män som behandlas eller ingår i detta protokoll måste också samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studien, eller vara kirurgiskt sterila, under studiens varaktighet och i 3 månader efter avslutad studieläkemedelsadministration.

     Exklusionskriterier:

• 1) Gravida eller ammande patienter eller förväntar sig att bli gravida eller få barn inom den beräknade studielängden 2) För HCC-kohorten, något av följande kriterier:

  • Lokoregional terapi till levern inom 4 veckor före första dosen, inklusive men inte begränsat till TACE, strålbehandling, radiofrekvensablation, mikrovåg (undantaget palliativ strålbehandling för lindring av bensmärta slutförd minst 2 veckor före första dosen).
  • Fibrolamellärt karcinom, sarkomatoidt hepatocellulärt karcinom eller blandat hepatocellulärt kolangiokarcinom;

  • 3. Fullständig ocklusion av den stora portvenen eller vena cava på grund av HCC (Den stora portvenen definieras som den del av portvenen mellan föreningen av mjält- och övre mesenteriska vener och den första bifurkationen till vänster och höger ven) 3) Stor kirurgi inom 4 veckor före första dosen av studieintervention. 4) Deltar för närvarande i och får studieterapi eller har deltagit i en studie med en experimentell substans och fått studieterapi eller använt en experimentell anordning inom 4 veckor före första dosen av studieintervention (undantaget observationella kliniska prövningar) 5) Småmolekylär målinriktad terapi och traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer som fåtts inom 2 veckor före första dosen, eller kemoterapi, biologisk terapi och andra antitumörbehandlingar som fåtts inom 4 veckor före första dosen 6) Fått systemisk kortikosteroid (prednison >10 mg/dag eller ekvivalent) eller andra immunsuppressiva medel inom 2 veckor före första dosen av studieintervention. Inhala eller lokal kortikosteroid, eller premedicinering för infusionrelaterade reaktioner/överkänslighet är tillåtet.

    7) Fått levande vacciner och levande försvagade vacciner inom 4 veckor före första dosen av studiebehandling, eller förväntas få levande vaccin eller levande försvagat vaccin under deltagande i studien 8) Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i WGI-0301 liknande läkemedel eller liposomala läkemedel, eller Nivolumab eller relaterade excipienser 9) Tidigare behandling med substanser som riktar sig mot PI3K-AKT-vägen 10) 13. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:

  • Okontrollerad kronisk hypertoni definierad som systoliskt > 150 mmHg eller diastoliskt > 90 mmHg vid mer än ett mätning trots optimal terapi (initiering eller justering av blodtrycksmedicinering före studieinträde är tillåten förutsatt att genomsnittet av 3 blodtrycksavläsningar före inkludering är < 150/90 mmHg)
  • Hypotoni som indikeras av systoliskt blodtryck < 90 mmHg eller medelarteriellt tryck < 65 mmHg vid 2 på varandra följande mätningar vid screeningsbesöket
  • NYHA klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, stroke, transient ischemisk attack, lungemboli, hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, eller vänsterkammarutstötningsfraktion < 50% inom 6 månader före första dosen.
  • Primär kardiomyopati (t.ex. dilaterad kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen högerkammarkardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, obestämd kardiomyopati)

  • Bradycardi (känd anamnes av kardiovaskulär sjukdom och antingen fysisk undersökning i vila eller elektrokardiogram som indikerar hjärtfrekvens < 50 bpm), eller screenings-EKG som indikerar QTcF > 470 msek, 2 omtestningar krävs för första avvikande QTcF, och medelvärdet bör tas från de 3 avläsningarna. Eller det finns svår arytmi som kräver ytterligare behandling, inklusive men inte begränsat till ventrikelflimmer, förmaksflimmer, ihållande ventrikeltakykardi, andra eller tredje gradens atrioventrikulärt block, torsades de pointes, etc.

    11) Kliniskt signifikant blödningsrisk inklusive:

  • Känd ärftlig eller förvärvad blödnings- eller trombostendens (t.ex. ärftlig hemorragisk telangiektasi eller von Willebrands sjukdom)
  • Anamnes med blödningssymtom på grund av esofagus- eller magsårsvaricer inom 6 månader före första dosen

  • Fått trombolytiska medel inom 10 dagar före första dosen, eller för närvarande får antikoagulant terapi (t.ex. antikoagulant, antitrombocyt) och deltagarens INR och APTT inte är inom förväntat terapeutiskt område för antikoagulant (undantaget natriumheparin för underhåll av central venkateterpatens) 12) Känd HIV eller AIDS-relaterad sjukdom, eller anamnes med allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation 13) Patienter med endokrina störningar som inte kan effektivt kontrolleras med hormonersättningsterapi 14) Närvaro av aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom 2 år före första dosen, inklusive men inte begränsat till: systemisk lupus erythematosus, multipel skleros, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, etc. Dock är deltagare med hypotyreos, binyrbrist eller hypofysbrist som hanteras endast med hormonersättningsterapi; hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis eller alopeci); eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av externa utlösare tillåtna.

    15) Anamnes med gastrointestinal perforation, gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel, eller abdominal abscess inom 6 månader före första dosen 16) Sår eller svåra, icke-läkande eller dehiscerade sår inom 3 månader före första dosen 17) Känd aktiv eller okontrollerad infektion som kan störa studien (t.ex. aktiv infektion som kräver intravenös antibiotikaterapi eller oförklarad feber >38,5°C) 18) Anamnes med interstitiell lungsjukdom eller tidigare icke-infektiös pneumonit som krävt kortikosteroidbehandling, eller bildbevis som tyder på aktiv pneumoni 19) Anamnes med andra maligniteter före eller vid studieinträde (undantaget adekvat behandlad cervixcancer in situ, basalcells- och skivepitelcancer i huden, eller andra maligniteter som har genomgått kurativ behandling utan tecken på sjukdom i minst 3 år).

    20) Pleuravätska, ascites eller perikardial vätska som är kliniskt symptomatiska eller kräver upprepad dränering (enligt undersökarens bedömning) 21) Kända symptomatiska eller obehandlade hjärnmetastaser, leptomeningeala metastaser eller andra centrala nervsystemmetastaser (undantaget asymptomatiska fall som inte kräver behandling).

    22) Anamnes med drogmissbruk eller beroende 23) Deltagaren har några andra tillstånd eller orsaker som, enligt undersökarens bedömning, stör deltagarens förmåga att delta i försöket, utsätter deltagaren för oskälig risk eller komplicerar tolkningen av data