Phase-2-Studie von WGI-0301 plus Nivolumab bei Patienten mit HCC und RCC

Einschlusskriterien:

• 1) Alter 18-75 Jahre (einschließlich) am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, männlich oder weiblich.

  2) Freiwillige Zustimmung zur Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten. 3) Probanden in jeder Krankheitskohorte müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  • HCC-Kohorte:

  1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von HCC oder klinische Diagnose von HCC gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
  2. 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium C oder BCLC Stadium B, das für keine kurativen Operationen oder lokoregionale Therapie geeignet ist.
  3. Child-Pugh Leberfunktionsklasse A oder B (Score ≤ 7).

  4. Dokumentiertes Versagen der Erstlinien-Standardtherapie (Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit);

     • nccRCC-Kohorte: Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von nccRCC, die lokal fortgeschritten ist oder Fernmetastasen aufweist und keine vorherige systemische Antitumortherapie erhalten hat. Wenn innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Therapie eine Krankheitsprogression auftritt, gilt dies als Versagen der Erstlinientherapie und erfüllt somit nicht die Kriterien.

     • ccRCC-Kohorte: Histologisch oder zytologisch bestätigtes ccRCC mit lokal fortgeschrittener, nicht resektabler Erkrankung oder Fernmetastasen und Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit nach vorheriger Erstlinientherapie. Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten haben, können ebenfalls gescreent werden, wenn sie die oben genannten Kriterien erfüllen.

       4) Eignung für eine Behandlung mit Nivolumab, wie von den Prüfern gemäß der Packungsbeilage und klinischen Einschätzung bestimmt.

       5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention. 6) Lebenserwartung laut Einschätzung des Prüfers > 12 Wochen.

       7) Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 laut Prüfer haben, die nicht Ziel einer lokalen oder regionalen Therapie wie Strahlentherapie war; ein neuer Bereich der Tumorprogression innerhalb oder angrenzend an eine zuvor behandelte Läsion, wenn er vom Radiologen klar messbar ist, ist akzeptabel.

       8) Alle unerwünschten Ereignisse (UEs) im Zusammenhang mit vorheriger Antitumortherapie müssen auf ≤ Grad 1 (CTCAE v6.0) zurückgegangen sein. Patienten können jedoch weiterhin gescreent werden, wenn der Prüfer feststellt, dass die Toxizität gut kontrolliert ist und die Sicherheit des Patienten oder die Compliance mit dem Studienmedikament nicht beeinträchtigt, und dies mit dem Sponsor bestätigt wurde.

       9) Es wird die Sammlung einer archivierten Gewebeprobe angefordert (falls verfügbar) oder Zustimmung zur Durchführung einer Tumorgewebebiopsie für Biomarker-Tests; ein Proband wird jedoch nicht von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn keine Gewebeprobe verfügbar ist oder für die Analyse unzureichend ist.

       10) Patienten müssen eine angemessene Organfunktion haben, wie unten definiert:

     • Für Patienten ohne Lebermetastasen oder -läsionen: AST und ALT ≤2,0× ULN und Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN; Für Patienten mit Lebermetastasen oder -läsionen: AST und ALT ≤3,0× ULN und Gesamtbilirubin ≤2×ULN; Für Patienten mit Gilbert-Syndrom: Gesamtbilirubin ≤3×ULN.
     • Serumalbumin ≥30 g/L.
     • Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel: Ccr=(140-Alter)×Körpergewicht (kg)/72×Scr (mg/dl) {×0,85 für weibliche Probanden}).
     • International Normalized Ratio (INR) ≤2,0 (außer für Patienten unter Warfarintherapie).
     • Hämoglobin ≥90 g/L, ANC ≥1,5×10^9/L, Thrombozytenzahl ≥75×10^9/L (keine Bluttransfusion, Blutprodukte, Zellwachstumsfaktoren, Albumin oder andere korrigierende Therapeutika innerhalb von 14 Tagen). 11) Teilnehmer mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) Infektion sind zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:
     • HBV-HCC: Ausgeheilte HBV-Infektion (nachweisbar durch nachweisbaren HBV-Oberflächenantikörper, nachweisbaren HBV-Core-Antikörper, nicht nachweisbares HBV-DNA und nicht nachweisbares HBV-Oberflächenantigen) oder chronische HBV-Infektion (nachweisbar durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA). Probanden mit chronischer HBV-Infektion müssen HBV-DNA < 500 IU/mL haben und sollten gemäß Behandlungsrichtlinien behandelt werden. Diejenigen, die zum Screening unter antiviraler Therapie stehen, sollten >2 Wochen vor der ersten Dosis behandelt worden sein.
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Ausgeheilte HCV-Infektion (nachweisbar durch nachweisbare HCV-RNA oder Antikörper) oder stabile HCV-Infektion (z. B. normale Leberfunktionstests oder asymptomatisch). Patienten mit positiver HCV-RNA, die eine direkte antivirale Agenturbehandlung erfordern, oder solche mit HBV- und HCV-Koinfektion sind ausgeschlossen. 12) Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und müssen von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments akzeptierte hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Verhütung vor der Studie zustimmen oder chirurgisch steril sein, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Studienmedikamentenverabreichung.

     Ausschlusskriterien:

• 1) Schwangere oder stillende Patienten oder solche, die während der voraussichtlichen Studiendauer eine Schwangerschaft planen oder Kinder zeugen. 2) Für die HCC-Kohorte, eines der folgenden Kriterien:

  • Lokoregionale Therapie der Leber innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf TACE, Strahlentherapie, Radiofrequenzablation, Mikrowelle (außer palliative Strahlentherapie zur Schmerzlinderung bei Knochenschmerzen, die mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis abgeschlossen wurde).
  • Fibrolamelläres Karzinom, sarkomatoides hepatozelluläres Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom;

  • 3. Vollständiger Verschluss der großen Pfortader oder Vena cava aufgrund von HCC (die große Pfortader ist definiert als der Teil der Pfortader zwischen der Vereinigung der Milz- und oberen Mesenterialvenen und der ersten Aufteilung in die linke und rechte Vene). 3) Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.

    4) Aktuelle Teilnahme an und Erhalt von Studientherapie oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt von Studientherapie oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention (außer für beobachtende klinische Studien). 5) Kleine Moleküle zielgerichtete Therapie und traditionelle chinesische Medizin mit Antitumormarken innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erhalten, oder Chemotherapie, biologische Therapie und andere Antitumortherapien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten. 6) Systemische Kortikosteroide (Prednison >10 mg/Tag oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Mittel innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention erhalten. Inhalative oder lokale Kortikosteroide oder Vorbehandlungen für infusionsbedingte Reaktionen/Überempfindlichkeiten sind erlaubt.

    7) Lebendimpfstoffe und lebendabgeschwächte Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten oder erwartet, während der Studienteilnahme Lebendimpfstoffe oder lebendabgeschwächte Impfstoffe zu erhalten. 8) Zuvor identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von WGI-0301 ähnlichen Medikamenten oder liposomalen Medikamenten, oder Nivolumab oder verwandte Hilfsstoffe. 9) Vorherige Behandlung mit Wirkstoffen, die auf den PI3K-AKT-Signalweg abzielen. 10) 13. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich:

  • Unkontrollierte chronische Hypertonie definiert als systolisch > 150 mmHg oder diastolisch > 90 mmHg bei mehr als einer Messung trotz optimaler Therapie (Beginn oder Anpassung der Blutdruckmedikation vor Studienbeginn ist erlaubt, vorausgesetzt, der Durchschnitt von 3 Blutdruckmessungen vor der Einschreibung ist < 150/90 mmHg).
  • Hypotonie, angezeigt durch systolischen Blutdruck < 90 mmHg oder mittleren arteriellen Druck < 65 mmHg bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen beim Screening-Besuch.
  • NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50% innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
  • Primäre Kardiomyopathie (z. B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, unbestimmte Kardiomyopathie).

  • Bradykardie (bekannte Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen und entweder körperliche Untersuchung in Ruhe oder Elektrokardiogramm mit Herzfrequenz < 50 bpm) oder Screening-EKG mit QTcF > 470 ms, 2 Wiederholungstests sind für den ersten abnormalen QTcF erforderlich, und der Mittelwert sollte aus den 3 Messwerten genommen werden. Oder es liegt eine schwere Arrhythmie vor, die eine weitere Behandlung erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Fibrillation, Vorhofflimmern, anhaltende ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Torsade de pointes, etc.

    11) Klinisch signifikante Blutungsrisiken einschließlich:

  • Bekannte erbliche oder erworbene Blutungs- oder Thromboseneigungen (z. B. hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie oder von-Willebrand-Krankheit).
  • Vorgeschichte von Blutungssymptomen aufgrund von Ösophagus- oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

  • Thrombolytika innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis erhalten oder aktuell unter Antikoagulationstherapie (z. B. Antikoagulans, Thrombozytenaggregationshemmer) und INR und APTT des Probanden sind nicht im erwarteten therapeutischen Bereich des Antikoagulans (außer Natriumheparin zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des zentralen Venenkatheters). 12) Bekannte HIV- oder AIDS-bedingte Erkrankung oder Vorgeschichte von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. 13) Patienten mit endokrinen Störungen, die durch Hormonersatztherapie nicht wirksam kontrolliert werden können. 14) Vorhandensein einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung erforderte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemischer Lupus erythematodes, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, etc. Probanden mit Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz oder Hypophyseninsuffizienz, die nur mit Hormonersatztherapie behandelt werden; Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie); oder Zustände, die nicht ohne externe Auslöser erwartet werden, sind erlaubt.

    15) Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation, gastrointestinaler oder nicht-gastrointestinaler Fistel oder abdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. 16) Hautgeschwüre oder schwere, nicht heilende oder dehiszente Wunden innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis. 17) Bekannte aktive oder unkontrollierte Infektion, die die Studie beeinträchtigen könnte (z. B. aktive Infektion, die intravenöse Antibiotikatherapie erfordert oder unerklärtes Fieber >38,5°C). 18) Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder vorheriger nicht-infektiöser Pneumonitis, die Kortikosteroidbehandlung erforderte, oder bildgebende Befunde, die auf aktive Pneumonie hindeuten. 19) Vorgeschichte anderer Malignome vor oder bei Studienbeginn (außer adäquat behandeltes Zervixkarzinom in situ, Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut oder andere Malignome, die kurativ behandelt wurden und seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind).

    20) Klinisch symptomatischer oder wiederholter Drainage bedürftiger Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss (laut Einschätzung des Prüfers). 21) Bekannte symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, Leptomeningealmetastasen oder andere ZNS-Metastasen (außer asymptomatische Fälle, die keine Behandlung erfordern).

    22) Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Sucht. 23) Der Proband hat andere Zustände oder Gründe, die nach Einschätzung des Prüfers die Fähigkeit des Probanden, an der Studie teilzunehmen, beeinträchtigen, den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Interpretation der Daten erschweren.