Étude de phase 2 du WGI-0301 associé au nivolumab chez les patients atteints de CHC et de CCR

Critères d'inclusion :

• 1) Âge de 18 à 75 ans (inclus) le jour de la signature du consentement éclairé, homme ou femme.

  2) Consentent volontairement à fournir un consentement éclairé signé et sont disposés et capables de respecter tous les aspects du protocole 3) Les sujets de chaque cohorte de maladie devront remplir les critères suivants :

  • Cohort HCC :

  1. Diagnostic de HCC confirmé histologiquement ou cytologiquement, ou diagnostic clinique de HCC selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  2. 4. Stade C du Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), ou stade B du BCLC non adapté à une chirurgie curative ou à une thérapie locorégionale
  3. Classe de fonction hépatique Child-Pugh A ou B (score ≤ 7)

  4. Échec documenté du traitement standard de première ligne (progression de la maladie ou intolérance) ;

     • Cohorte nccRCC : Diagnostic de nccRCC confirmé histologiquement ou cytologiquement, localement avancé ou avec métastases à distance, et n'ayant reçu aucun traitement antitumoral systémique préalable. Si une progression de la maladie survient dans les 6 mois suivant la dernière dose de traitement adjuvant, cela est considéré comme un échec du traitement de première ligne et ne répond donc pas aux critères.

     • Cohorte ccRCC : ccRCC confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie localement avancée non résécable ou des métastases à distance, et une progression de la maladie ou une intolérance après un traitement de première ligne préalable. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant peuvent également être sélectionnés s'ils répondent aux critères ci-dessus.

       4) Éligibles au traitement par Nivolumab tel que déterminé par les investigateurs selon la notice d'information et le jugement clinique.

       5) Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention étudiée 6) Espérance de vie selon le jugement de l'investigateur > 12 semaines.

       7) Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 tel que déterminé par l'investigateur, et qui n'a pas été la cible d'une thérapie locale ou régionale telle que la radiothérapie ; une nouvelle zone de progression tumorale à l'intérieur ou à proximité d'une lésion précédemment traitée, si clairement mesurable par un radiologue, est acceptable.

       8) Tout événement indésirable (EI) lié à un traitement antitumoral antérieur doit avoir été résolu à ≤ Grade 1 (CTCAE v6.0). Cependant, les patients peuvent toujours être sélectionnés si l'investigateur détermine que la toxicité est bien contrôlée et n'affecte pas la sécurité du patient ou sa conformité au médicament de l'étude, et cela a été confirmé avec le promoteur.

       9) La collecte d'un échantillon de tissu archivé sera demandée (si disponible) ou acceptation de subir une biopsie de tissu tumoral pour les tests de biomarqueurs ; cependant, un sujet ne sera pas exclu de la participation à l'étude si un échantillon de tissu n'est pas disponible pour la collecte ou est autrement insuffisant pour l'analyse.

       10) Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate comme défini ci-dessous :

     • Pour les patients sans métastase ou lésion hépatique : AST et ALT ≤2,0× LNS, et bilirubine totale ≤1,5×LNS ; Pour les patients avec métastase ou lésion hépatique : AST et ALT ≤3,0× LNS, et bilirubine totale ≤2×LNS ; Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert : Bilirubine totale ≤3×LNS
     • Albumine sérique ≥30 g/L
     • Clairance de la créatinine (CrCL) ≥50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault : Ccr=(140-Âge)×poids corporel (Kg)/72×Scr (mg/dl) {×0,85 pour les sujets féminins})
     • Rapport international normalisé (INR) ≤2,0 (sauf pour les patients sous traitement par warfarine)
     • Hémoglobine ≥90 g/L, ANC ≥1,5×10^9/L, numération plaquettaire ≥75×10^9/L (pas de transfusion sanguine, produits sanguins, facteurs de croissance cellulaire, albumine ou tout autre médicament thérapeutique correctif dans les 14 jours) 11) Les participants atteints d'une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) seront autorisés s'ils répondent aux critères suivants :
     • VHB-HCC : Infection par le VHB résolue (comme en témoignent des anticorps de surface du VHB détectables, des anticorps anti-core du VHB détectables, de l'ADN du VHB indétectable et des antigènes de surface du VHB indétectables) ou infection chronique par le VHB (comme en témoignent des antigènes de surface du VHB détectables ou de l'ADN du VHB). Les sujets avec une infection chronique par le VHB doivent avoir un ADN du VHB < 500 UI/mL, et doivent être pris en charge selon les directives de traitement. Ceux sous traitement antiviral au moment du dépistage doivent avoir été traités pendant >2 semaines avant la première dose
     • VHC-HCC : • VHC-HCC : Infection par le VHC résolue (comme en témoignent un ARN du VHC ou des anticorps détectables), ou infection par le VHC stable (telle que des tests hépatiques normaux ou étant asymptomatique). Les patients avec un ARN du VHC positif nécessitant un traitement par agent antiviral direct, ou ceux avec une co-infection VHB et VHC sont exclus 12) Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament de l'étude et doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces acceptées du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, ou être stérilisés chirurgicalement, pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 3 mois après la fin de l'administration du médicament de l'étude.

     Critères d'exclusion :

• 1) Patients enceintes ou allaitantes, ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude 2) Pour la cohorte HCC, l'un des critères suivants :

  • Thérapie locorégionale au foie dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris mais sans s'y limiter : TACE, radiothérapie, radiofréquence, micro-ondes (sauf radiothérapie palliative pour soulager la douleur osseuse terminée au moins 2 semaines avant la première dose).
  • Carcinome fibrolamellaire, carcinome hépatocellulaire sarcomatoïde ou cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte ;

  • 3. Occlusion complète de la veine porte principale ou de la veine cave due au HCC (La veine porte principale est définie comme la partie de la veine porte entre l'union des veines splénique et mésentérique supérieure et la première bifurcation en veine gauche et droite) 3) Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention étudiée.

    4) Participant actuellement et recevant une thérapie de l'étude ou ayant participé à une étude d'un agent expérimental et reçu une thérapie de l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention étudiée (sauf pour les essais cliniques observationnels) 5) Thérapie ciblée par petites molécules et médecine traditionnelle chinoise avec des indications antitumorales reçues dans les 2 semaines précédant la première dose, ou chimiothérapie, thérapie biologique et autres traitements antitumoraux reçus dans les 4 semaines précédant la première dose 6) Reçu des corticostéroïdes systémiques (prednisone >10 mg/jour ou équivalent) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose de l'intervention étudiée. Les corticostéroïdes inhalés ou locaux, ou les prémédications pour les réactions d'hypersensibilité / liées à la perfusion sont autorisés.

    7) Reçu des vaccins vivants et des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude, ou prévu de recevoir un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué pendant la participation à l'étude 8) Allergie ou hypersensibilité identifiée antérieurement aux composants des médicaments similaires au WGI-0301 ou aux médicaments liposomaux, ou au Nivolumab ou aux excipients associés 9) Traitement antérieur avec des agents ciblant la voie PI3K-AKT 10) 13.

    Maladie cardiovasculaire cliniquement significative incluant :

  • Hypertension chronique non contrôlée définie comme systolique > 150 mmHg ou diastolique > 90 mmHg sur plus d'une mesure malgré un traitement optimal (l'initiation ou l'ajustement d'un médicament pour la TA avant l'entrée dans l'étude est autorisée à condition que la moyenne de 3 lectures de TA avant l'inclusion soit < 150/90 mmHg)
  • Hypotension indiquée par une pression artérielle systolique < 90 mmHg ou une pression artérielle moyenne < 65 mmHg sur 2 mesures consécutives lors de la visite de dépistage
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, angine instable, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % dans les 6 mois précédant la première dose.
  • Cardiomyopathie primaire (par exemple, cardiomyopathie dilatée, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, cardiomyopathie restrictive, cardiomyopathie indéterminée)

  • Bradycardie (antécédents connus de maladie cardiovasculaire et soit examen physique au repos soit électrocardiogramme indiquant une fréquence cardiaque < 50 bpm), ou ECG de dépistage indiquant un QTcF > 470 msec, 2 retests sont nécessaires pour le premier QTcF anormal, et la valeur moyenne doit être prise à partir des 3 lectures. Ou il y a une arythmie sévère nécessitant un traitement ultérieur, y compris mais sans s'y limiter : fibrillation ventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire soutenue, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, torsades de pointes, etc.

    11) Risques de saignement cliniquement significatifs incluant :

  • Tendances hémorragiques ou thrombotiques héréditaires ou acquises connues (par exemple, télangiectasie hémorragique héréditaire ou maladie de von Willebrand)
  • Antécédents de symptômes de saignement dus à des varices œsophagiennes ou gastriques dans les 6 mois précédant la première dose

  • Reçu des agents thrombolytiques dans les 10 jours précédant la première dose, ou reçoit actuellement un traitement anticoagulant (par exemple anticoagulant, antiplaquettaire) et l'INR et l'APTT du sujet ne sont pas dans la plage thérapeutique attendue de l'anticoagulant (sauf l'héparine sodique pour le maintien de la perméabilité du cathéter veineux central) 12) VIH connu ou maladie liée au SIDA, ou antécédents de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques 13) Patients avec des troubles endocriniens qui ne peuvent pas être efficacement contrôlés par un traitement hormonal substitutif 14) Présence d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant la première dose, y compris mais sans s'y limiter à : lupus érythémateux disséminé, sclérose en plaques, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, etc. Cependant, les sujets avec une hypothyroïdie, une insuffisance surrénale ou une insuffisance hypophysaire gérés uniquement par un traitement hormonal substitutif ; les maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, psoriasis ou alopécie) ; ou des conditions non censées réapparaître en l'absence de déclencheurs externes sont autorisés.

    15) Antécédents de perforation gastro-intestinale, de fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale, ou d'abcès abdominal dans les 6 mois précédant la première dose 16) Ulcères cutanés ou plaies sévères, non cicatrisantes ou déhiscentes dans les 3 mois précédant la première dose 17) Infection active ou non contrôlée connue pouvant interférer avec l'étude (par exemple, infection active nécessitant une antibiothérapie intraveineuse ou fièvre inexpliquée >38,5 °C) 18) Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non infectieuse antérieure nécessitant un traitement par corticostéroïdes, ou résultats d'imagerie suggérant une pneumonie active 19) Antécédents d'autres tumeurs malignes avant ou à l'entrée dans l'étude (sauf pour un carcinome in situ du col de l'utérus adéquatement traité, un carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau, ou d'autres tumeurs malignes ayant subi un traitement curatif sans preuve de maladie depuis au moins 3 ans).

    20) Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique cliniquement symptomatiques ou nécessitant un drainage répété (selon le jugement de l'investigateur) 21) Métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées connues, métastases leptoméningées ou autres métastases du système nerveux central (sauf pour les cas asymptomatiques ne nécessitant pas de traitement).

    22) Antécédents d'abus de drogues ou de dépendance 23) Le sujet a toute autre condition ou raison qui, selon l'opinion de l'Investigator, interfère avec la capacité du sujet à participer à l'essai, expose le sujet à un risque injustifié ou complique l'interprétation des données