Badanie fazy 2 preparatu WGI-0301 plus niwolumab u pacjentów z HCC i RCC

Kryteria włączenia:

• 1) Wiek 18-75 lat (włącznie) w dniu podpisania świadomej zgody, płeć męska lub żeńska.

  2) Dobrowolna zgoda na podpisanie świadomej zgody oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu. 3) Uczestnicy w każdej kohorcie chorobowej muszą spełniać następujące kryteria:

  • Kohorta HCC:

  1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie HCC lub kliniczne rozpoznanie HCC zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD).
  2. 4. Stadium C według Barcelon Clinic Liver Cancer (BCLC) lub stadium B BCLC, które nie nadaje się do żadnych zabiegów leczniczych lub terapii lokalno-regionalnej.
  3. Klasyfikacja czynności wątroby według Child-Pugh A lub B (wynik ≤ 7).

  4. Udokumentowana nieskuteczność standardowego leczenia pierwszego rzutu (postęp choroby lub nietolerancja):

     • Kohorta nccRCC: Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie nccRCC, które jest miejscowo zaawansowane lub z przerzutami odległymi i nie otrzymało wcześniej żadnej systemowej terapii przeciwnowotworowej. Jeśli postęp choroby wystąpi w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia uzupełniającego, uważa się to za niepowodzenie leczenia pierwszego rzutu, a zatem nie spełnia kryteriów.

     • Kohorta ccRCC: Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone ccRCC, z miejscowo zaawansowaną, nieoperacyjną chorobą lub przerzutami odległymi, oraz postęp choroby lub nietolerancja po wcześniejszym leczeniu pierwszego rzutu. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie uzupełniające lub neoadiuwantowe, również mogą być kwalifikowani, jeśli spełniają powyższe kryteria.

       4) Kwalifikacja do leczenia niwolumabem określona przez badaczy zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego i oceną kliniczną.

       5) Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. 6) Przewidywana długość życia według oceny badacza > 12 tygodni.

       7) Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę według RECIST 1.1 określoną przez badacza, która nie była celem terapii lokalnej lub regionalnej, takiej jak radioterapia; nowy obszar progresji guza w obrębie lub sąsiadujący z wcześniej leczoną zmianą, jeśli wyraźnie mierzalny przez radiologa, jest dopuszczalny.

       8) Wszelkie zdarzenia niepożądane (AEs) związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową muszą ustąpić do ≤ stopnia 1 (CTCAE v6.0). Jednak pacjenci mogą nadal być kwalifikowani, jeśli badacz ustali, że toksyczność jest dobrze kontrolowana i nie wpływa na bezpieczeństwo pacjenta lub zgodność z lekiem badawczym, co zostało potwierdzone z sponsorem.

       9) Będzie wymagane pobranie zarchiwizowanej próbki tkanki (jeśli dostępna) lub zgoda na biopsję tkanki nowotworowej do testów biomarkerowych; jednak uczestnik nie zostanie wykluczony z udziału w badaniu, jeśli próbka tkanki nie będzie dostępna do pobrania lub będzie niewystarczająca do analizy.

       10) Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, zgodnie z poniższą definicją:

     • Dla pacjentów bez przerzutów lub zmian w wątrobie: AST i ALT ≤2,0× ULN oraz całkowita bilirubina ≤1,5×ULN; Dla pacjentów z przerzutami lub zmianami w wątrobie: AST i ALT ≤3,0× ULN oraz całkowita bilirubina ≤2×ULN; Dla pacjentów z zespołem Gilberta: Całkowita bilirubina ≤3×ULN.
     • Albumina surowicza ≥30 g/L.
     • Klirens kreatyniny (CrCL) ≥50 mL/min (wzór Cockcrofta-Gaulta: Ccr=(140-wiek)×masa ciała (kg)/72×Scr (mg/dl) {×0,85 dla uczestniczek płci żeńskiej}).
     • International Normalized Ratio (INR) ≤2,0 (z wyjątkiem pacjentów leczonych warfaryną).
     • Hemoglobina ≥90 g/L, ANC ≥1,5×10^9/L, liczba płytek krwi ≥75×10^9/L (bez transfuzji krwi, produktów krwiopochodnych, czynników wzrostu komórek, albuminy lub jakichkolwiek innych leków korygujących w ciągu 14 dni). 11) Uczestnicy z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) będą dopuszczeni, jeśli spełniają następujące kryteria:
     • HBV-HCC: Przechorowane zakażenie HBV (udokumentowane wykrywalnymi przeciwciałami anty-HBs, wykrywalnymi przeciwciałami anty-HBc, niewykrywalnym DNA HBV i niewykrywalnym antygenem HBs) lub przewlekłe zakażenie HBV (udokumentowane wykrywalnym antygenem HBs lub DNA HBV). Uczestnicy z przewlekłym zakażeniem HBV muszą mieć DNA HBV < 500 IU/mL i powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi. Osoby przyjmujące terapię przeciwwirusową podczas kwalifikacji powinny być leczone >2 tygodnie przed pierwszą dawką.
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Przechorowane zakażenie HCV (udokumentowane wykrywalnym RNA HCV lub przeciwciałami) lub stabilne zakażenie HCV (np. z prawidłowymi testami czynności wątroby lub bezobjawowe). Pacjenci z dodatnim RNA HCV wymagający leczenia bezpośrednimi lekami przeciwwirusowymi lub z koinfekcją HBV i HCV są wykluczeni. 12) Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki leku badawczego i muszą stosować akceptowane, wysoce skuteczne metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. Mężczyźni leczeni lub włączani do tego protokołu również muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, być chirurgicznie sterylni, przez czas trwania udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu podawania leku badawczego.

     Kryteria wyłączenia:

• 1) Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią, lub planujący poczęcie lub spłodzenie dzieci w przewidywanym czasie trwania badania. 2) Dla kohorty HCC, jakiekolwiek z poniższych kryteriów:

  • Terapia lokalno-regionalna wątroby w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do TACE, radioterapii, ablacji prądem o wysokiej częstotliwości, mikrofal (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej na ból kości zakończonej co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką).
  • Rak włóknisto-blaszkowy, rakowiakość wątrobowokomórkowa lub mieszany rak wątrobowokomórkowo-dróżkowy.

  • 3. Całkowita niedrożność głównej żyły wrotnej lub żyły głównej dolnej z powodu HCC (główna żyła wrotna jest definiowana jako część żyły wrotnej między połączeniem żył śledzionowej i krezkowej górnej a pierwszym podziałem na żyłę lewą i prawą). 3) Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

    4) Obecny udział i otrzymywanie terapii badawczej lub udział w badaniu środka badawczego i otrzymanie terapii badawczej lub użycie urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej (z wyjątkiem obserwacyjnych badań klinicznych). 5) Terapia celowana małymi cząsteczkami i tradycyjna medycyna chińska z wskazaniami przeciwnowotworowymi przyjęta w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, lub chemioterapia, terapia biologiczna i inne leczenie przeciwnowotworowe przyjęte w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką. 6) Przyjęcie systemowych kortykosteroidów (prednizon >10 mg/dzień lub równoważnik) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Dopuszcza się kortykosteroidy wziewne lub miejscowe, lub premedykację do reakcji związanych z wlewem/nadwrażliwością.

    7) Przyjęcie żywych szczepionek i atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego, lub przewidywane przyjęcie żywej szczepionki lub atenuowanej szczepionki podczas udziału w badaniu. 8) Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki leków podobnych do WGI-0301 lub leków liposomalnych, lub niwolumabu lub związanych substancji pomocniczych. 9) Wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na szlak PI3K-AKT. 10) 13. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym:

  • Niekontrolowane przewlekłe nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako skurczowe > 150 mmHg lub rozkurczowe > 90 mmHg w więcej niż jednym pomiarze pomimo optymalnej terapii (rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia nadciśnienia przed wejściem do badania jest dozwolone pod warunkiem, że średnia z 3 odczytów ciśnienia krwi przed włączeniem jest < 150/90 mmHg).
  • Niedociśnienie wskazane przez skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg lub średnie ciśnienie tętnicze < 65 mmHg w 2 kolejnych pomiarach podczas wizyty kwalifikacyjnej.
  • Niewydolność serca według NYHA klasy III lub IV, udar, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
  • Pierwotna kardiomiopatia (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, przerostowa, arytmogenna prawokomorowa, restrykcyjna, nieokreślona).

  • Bradykardia (znana historia choroby sercowo-naczyniowej i badanie fizykalne w spoczynku lub elektrokardiogram wskazujący tętno < 50 uderzeń/min), lub badanie EKG kwalifikacyjne wskazujące QTcF > 470 ms, wymagane są 2 powtórne testy dla pierwszego nieprawidłowego QTcF, i średnia wartość powinna być wzięta z 3 odczytów. Lub występuje ciężka arytmia wymagająca dalszego leczenia, w tym, ale nie ograniczając się do migotania komór, migotania przedsionków, utrwalonego częstoskurczu komorowego, bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub trzeciego stopnia, torsade de pointes itp.

    11) Klinicznie istotne ryzyko krwawienia, w tym:

  • Znana dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień lub zakrzepicy (np. dziedziczna teleangiektazja krwotoczna lub choroba von Willebranda).
  • Historia objawów krwawienia z powodu żylaków przełyku lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.

  • Przyjęcie leków trombolitycznych w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką, lub obecne przyjmowanie terapii przeciwzakrzepowej (np. antykoagulanty, leki przeciwpłytkowe) i INR oraz APTT uczestnika nie mieszczą się w oczekiwanym zakresie terapeutycznym antykoagulantu (z wyjątkiem heparyny sodowej do utrzymania drożności cewnika żylnego). 12) Znane zakażenie HIV lub choroba związana z AIDS, lub historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi. 13) Pacjenci z zaburzeniami endokrynnymi, których nie można skutecznie kontrolować terapią zastępczą hormonów. 14) Obecność aktywnej choroby autoimmunologicznej wymagającej systemowego leczenia w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do: tocznia rumieniowatego układowego, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit itp. Jednak dopuszcza się uczestników z niedoczynnością tarczycy, niewydolnością nadnerczy lub przysadki kontrolowaną tylko terapią zastępczą hormonów; chorobami skóry niewymagającymi systemowego leczenia (np. bielactwo, łuszczyca lub łysienie); lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznych czynników wyzwalających.

    15) Historia perforacji przewodu pokarmowego, przetoki żołądkowo-jelitowej lub nieżołądkowo-jelitowej, lub ropnia brzusznego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. 16) Owrzodzenia skóry lub ciężkie, niegojące się lub rozchodzące się rany w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką. 17) Znana aktywna lub niekontrolowana infekcja, która może zakłócać badanie (np. aktywna infekcja wymagająca dożylnej antybiotykoterapii lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C). 18) Historia śródmiąższowej choroby płuc lub wcześniejszego niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego leczenia kortykosteroidami, lub wyniki obrazowania sugerujące aktywne zapalenie płuc. 19) Historia innych nowotworów złośliwych przed lub przy wejściu do badania (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego raka skóry, lub innych nowotworów złośliwych, które przeszły leczenie radykalne bez dowodów choroby przez co najmniej 3 lata).

    20) Wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy, które są klinicznie objawowe lub wymagają powtarzanego drenażu (według oceny badacza). 21) Znane objawowe lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon miękkich lub inne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem przypadków bezobjawowych niewymagających leczenia).

    22) Historia nadużywania narkotyków lub uzależnienia. 23) Uczestnik ma jakiekolwiek inne stany lub przyczyny, które, według opinii badacza, zakłócają zdolność uczestnika do udziału w badaniu, narażają uczestnika na nadmierne ryzyko lub komplikują interpretację danych.