Studio di Fase 2 di WGI-0301 più Nivolumab in Pazienti con HCC e RCC

Criteri di inclusione:

• 1) Età 18-75 (inclusa) il giorno della firma del consenso informato, maschio o femmina.

  2) Accettano volontariamente di fornire un consenso informato firmato e sono disposti e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo 3) I soggetti in ciascuna coorte di malattia dovranno soddisfare i seguenti criteri:

  • Coorte HCC:

  1. Diagnosi di HCC confermata istologicamente o citologicamente, o diagnosi clinica di HCC secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  2. 4. Stadio BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) C, o stadio BCLC B non idoneo per interventi chirurgici curativi o terapia locoregionale
  3. Classe di funzionalità epatica Child-Pugh A o B (punteggio ≤ 7)

  4. Fallimento documentato del trattamento standard di prima linea (progressione della malattia o intolleranza);

     • Coorte nccRCC: Diagnosi di nccRCC confermata istologicamente o citologicamente, localmente avanzata o con metastasi a distanza, e senza precedenti terapie antitumorali sistemiche. Se la progressione della malattia si verifica entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia adiuvante, è considerata un fallimento del trattamento di prima linea e quindi non soddisfa i criteri.

     • Coorte ccRCC: Diagnosi di ccRCC confermata istologicamente o citologicamente, con malattia localmente avanzata non resecabile o metastasi a distanza, e progressione della malattia o intolleranza dopo precedente terapia di prima linea. I pazienti che hanno ricevuto terapia adiuvante o neoadiuvante possono essere arruolati se soddisfano i criteri sopra indicati.

       4) Idonei al trattamento con Nivolumab come determinato dagli investigatori secondo il foglietto illustrativo e il giudizio clinico.

       5) Performance Status (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio 6) Aspettativa di vita secondo il giudizio dello Sperimentatore > 12 settimane. 7) I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 come determinato dallo sperimentatore, e che non sia stata bersaglio di terapia locale o regionale come la radioterapia; una nuova area di progressione tumorale all'interno o adiacente a una lesione precedentemente trattata, se chiaramente misurabile da un radiologo, è accettabile.

       8) Qualsiasi evento avverso (EA) correlato a precedente terapia antitumorale deve essersi risolto a ≤ Grado 1 (CTCAE v6.0). Tuttavia, i pazienti possono ancora essere arruolati se lo sperimentatore determina che la tossicità è ben controllata e non influisce sulla sicurezza del paziente o sulla compliance con il farmaco dello studio, e ciò è stato confermato con lo sponsor.

       9) Sarà richiesta la raccolta di un campione di tessuto archiviato (se disponibile) o l'accordo a sottoporsi a biopsia del tessuto tumorale per test biomarcatori; tuttavia, un soggetto non sarà escluso dalla partecipazione allo studio se il campione di tessuto non è disponibile per la raccolta o è altrimenti insufficiente per l'analisi.

       10) I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito:

     • Per pazienti senza metastasi o lesioni epatiche: AST e ALT ≤2.0× ULN, e bilirubina totale ≤1.5×ULN; Per pazienti con metastasi o lesioni epatiche: AST e ALT ≤3.0× ULN, e bilirubina totale ≤2×ULN; Per pazienti con Sindrome di Gilbert: Bilirubina totale ≤3×ULN
     • Albumina sierica ≥30g/L
     • Clearance della creatinina (CrCL) ≥50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault: Ccr=(140-Età)×peso corporeo (Kg)/72×Scr(mg/dl){×0.85 per soggetti femminili}
     • INR (International Normalized Ratio) ≤2.0 (eccetto per pazienti in terapia con warfarin)
     • Emoglobina ≥90g/L, ANC ≥1.5×10^9/L, conta piastrinica ≥75×10^9/L (nessuna trasfusione di sangue, emoderivati, fattori di crescita cellulare, albumina o altri farmaci terapeutici correttivi entro 14 giorni) 11) Partecipanti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) saranno ammessi se soddisfano i seguenti criteri:
     • HBV-HCC: Infezione da HBV risolta (come evidenziato da anticorpi di superficie HBV rilevabili, anticorpi core HBV rilevabili, DNA HBV non rilevabile e antigene di superficie HBV non rilevabile) o infezione cronica da HBV (come evidenziato da antigene di superficie HBV o DNA HBV rilevabili). Soggetti con infezione cronica da HBV devono avere DNA HBV < 500 IU/mL e devono essere gestiti secondo le linee guida terapeutiche. Quelli in terapia antivirale allo screening devono essere stati trattati per >2 settimane prima della prima dose
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Infezione da HCV risolta (come evidenziato da RNA HCV o anticorpi rilevabili), o infezione da HCV stabile (come normali LFT o asintomatica). Pazienti con RNA HCV positivo che richiedono trattamento con agenti antivirali diretti, o quelli con co-infezione HBV e HCV sono esclusi 12) Donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco dello studio e devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci accettati dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. Uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, o essere chirurgicamente sterili, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco dello studio.

     Criteri di esclusione:

• 1) Pazienti in gravidanza o allattamento o che prevedono di concepire o avere figli durante la durata prevista dello studio 2) Per la Coorte HCC, uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Terapia locoregionale al fegato entro 4 settimane prima della prima dose, inclusi ma non limitati a TACE, radioterapia, ablazione a radiofrequenza, microonde (eccetto radioterapia palliativa per il sollievo del dolore osseo completata almeno 2 settimane prima della prima dose).
  • Carcinoma fibrolamellare, carcinoma epatocellulare sarcomatoide o colangiocarcinoma epatocellulare misto;

  • 3. Occlusione completa della vena porta principale o della vena cava dovuta a HCC (La vena porta principale è definita come la parte della vena porta tra l'unione delle vene splenica e mesenterica superiore e la prima biforcazione nelle vene sinistra e destra) 3) Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. 4) Attualmente partecipano e ricevono terapia dello studio o hanno partecipato a uno studio di un agente sperimentale e ricevuto terapia dello studio o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio (eccetto per studi clinici osservazionali) 5) Terapia mirata a molecole piccole e medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali ricevute entro 2 settimane prima della prima dose, o chemioterapia, terapia biologica e altri trattamenti antitumorali ricevuti entro 4 settimane prima della prima dose 6) Ricevuto corticosteroidi sistemici (prednisone >10mg/giorno o equivalente) o altri agenti immunosoppressori entro 2 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. Sono consentiti corticosteroidi inalati o locali, o pre-medicazioni per reazioni di ipersensibilità/infusione.

    7) Ricevuto vaccini vivi e vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio, o previsto ricevere vaccini vivi o vivi attenuati durante la partecipazione allo studio 8) Precedente allergia o ipersensibilità identificata ai componenti di farmaci simili a WGI-0301 o farmaci liposomiali, o a Nivolumab o eccipienti correlati 9) Precedente trattamento con agenti che prendono di mira la via PI3K-AKT 10) 13. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa:

  • Ipertensione cronica non controllata definita come sistolica > 150 mmHg o diastolica > 90 mmHg in più di una misurazione nonostante terapia ottimale (è consentito l'inizio o l'aggiustamento della terapia per la PA prima dell'ingresso nello studio purché la media di 3 letture della PA prima dell'arruolamento sia < 150/90 mmHg)
  • Ipotensione indicata da pressione sanguigna sistolica < 90 mmHg o pressione arteriosa media < 65 mmHg in 2 misurazioni consecutive alla Visita di Screening
  • Scompenso cardiaco congestizio NYHA classe III o IV, ictus, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, infarto miocardico, angina instabile, o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50% entro 6 mesi prima della prima dose.
  • Cardiomiopatia primaria (es., cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia indeterminata)

  • Bradicardia (storia nota di malattia cardiovascolare ed esame fisico a riposo o elettrocardiogramma che indica frequenza cardiaca < 50 bpm), o ECG di screening che indica QTcF > 470 msec, sono richiesti 2 ritesti per il primo QTcF anomalo, e il valore medio deve essere preso dalle 3 letture. O presenza di aritmia grave che richiede ulteriore trattamento, inclusi ma non limitati a fibrillazione ventricolare, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare sostenuta, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, torsioni di punta, ecc.

    11) Rischio di sanguinamento clinicamente significativo incluso:

  • Tendenza al sanguinamento o trombosi ereditaria o acquisita nota (es., telangiectasia emorragica ereditaria o malattia di von Willebrand)
  • Storia di sintomi di sanguinamento dovuti a varici esofagee o gastriche entro 6 mesi prima della prima dose

  • Ricevuto agenti trombolitici entro 10 giorni prima della prima dose, o attualmente in terapia anticoagulante (es. anticoagulante, antiaggregante) e l'INR e l'APTT del soggetto non sono nell'intervallo terapeutico previsto dell'anticoagulante (eccetto eparina sodica per il mantenimento della pervietà del catetere venoso centrale) 12) HIV noto o malattia correlata all'AIDS, o storia di trapianto d'organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche 13) Pazienti con disturbi endocrini che non possono essere controllati efficacemente dalla terapia ormonale sostitutiva 14) Presenza di malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico entro 2 anni prima della prima dose, inclusi ma non limitati a: lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, ecc. Tuttavia, sono ammessi soggetti con ipotiroidismo, insufficienza surrenalica o ipofisaria gestiti solo con terapia ormonale sostitutiva; malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (es., vitiligine, psoriasi o alopecia); o condizioni non previste recidivare in assenza di trigger esterni.

    15) Storia di perforazione gastrointestinale, fistola gastrointestinale o non gastrointestinale, o ascesso addominale entro 6 mesi prima della prima dose 16) Ulcere cutanee o ferite gravi, non guarite o scomposte entro 3 mesi prima della prima dose 17) Infezione attiva o non controllata nota che può interferire con lo studio (es., infezione attiva che richiede terapia antibiotica endovenosa o febbre inspiegabile >38.5°C) 18) Storia di malattia polmonare interstiziale o precedente polmonite non infettiva che richiede trattamento con corticosteroidi, o reperti di imaging suggestivi di polmonite attiva 19) Storia di altre neoplasie prima o all'ingresso nello studio (eccetto per carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare e squamocellulare della pelle, o altre neoplasie che hanno subito trattamento curativo senza evidenza di malattia per almeno 3 anni).

    20) Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico clinicamente sintomatici o che richiedono drenaggio ripetuto (come giudicato dallo sperimentatore) 21) Metastasi cerebrali, leptomeningee o altre metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o non trattate note (eccetto per casi asintomatici che non richiedono trattamento).

    22) Storia di abuso di droghe o dipendenza 23) Il soggetto ha qualsiasi altra condizione o motivo che, a giudizio dello Sperimentatore, interferisce con la capacità del soggetto di partecipare alla sperimentazione, espone il soggetto a rischio indebito o complica l'interpretazione dei dati