Fase 2-studie af WGI-0301 plus Nivolumab hos patienter med HCC og RCC

Inklusionskriterier:

• 1) Alder 18-75 (inklusiv) på dagen for underskrevet informeret samtykke, mand eller kvinde.

  2) Frivilligt accepterer at give underskrevet informeret samtykke og er villige og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen 3) Deltagere i hver sygdomskohort skal opfylde følgende kriterier:

  • HCC-kohort:

  1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HCC, eller klinisk diagnose af HCC i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier
  2. 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium C, eller BCLC Stadium B, der ikke er egnet til kurative operationer eller lokoregional terapi
  3. Child-Pugh Leverfunktionsklasse A eller Klasse B (score ≤ 7)

  4. Dokumenteret fiasko med første-linjes standardbehandling (sygdomsprogression eller intolerance);

     • nccRCC-kohort: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af nccRCC, der er lokal fremskreden eller med fjernmetastaser, og som ikke har modtaget tidligere systemisk antitumorbehandling. Hvis sygdomsprogression indtræffer inden for 6 måneder efter sidste dosis af adjuvans terapi, betragtes det som et fiasko med første-linjes behandling og opfylder således ikke kriterierne.

     • ccRCC-kohort: Histologisk eller cytologisk bekræftet ccRCC, med lokal fremskreden uoperabel sygdom eller fjernmetastaser, og sygdomsprogression eller intolerance efter tidligere første-linjes terapi. Patienter, der har modtaget adjuvans eller neoadjuvans terapi, kan også screenes, hvis de opfylder ovenstående kriterier.

       4) Egnet til behandling med Nivolumab som vurderet af undersøgere i henhold til produktresuméet og klinisk vurdering.

       5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0 eller 1 inden for 7 dage før første dosis af studieintervention 6) Forventet levetid i undersøgerens vurdering > 12 uger. 7) Patienter skal have mindst én målebar læsion ifølge RECIST 1.1 som vurderet af undersøgeren, og som ikke har været mål for lokal eller regional terapi såsom strålebehandling; et nyt område med tumorprogression inden i eller tilstødende en tidligere behandlet læsion, hvis tydeligt målebar af en radiolog, er acceptabelt.

       8) Eventuelle bivirkninger (AEs) relateret til tidligere antitumorbehandling skal være aftaget til ≤ Grad 1 (CTCAE v6.0). Dog kan patienter stadig screenes, hvis undersøgeren vurderer, at toksiciteten er velkontrolleret og ikke påvirker patientens sikkerhed eller overholdelse af studielægemidlet, og dette er bekræftet med sponsor.

       9) Indsamling af et arkiveret vævsprøve vil blive anmodet om (hvis tilgængelig) eller accepterer at gennemgå tumorvævsbiopsi til biomarkertest; dog vil en deltager ikke udelukkes fra at deltage i studiet, hvis vævsprøve ikke er tilgængelig til indsamling eller ellers utilstrækkelig til analyse.

       10) Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

     • For patienter uden levermetastaser eller læsion: AST og ALT ≤2,0× ULN, og totalt bilirubin ≤1,5×ULN; For patienter med levermetastaser eller læsion: AST og ALT ≤3,0× ULN, og totalt bilirubin ≤2×ULN; For patienter med Gilberts syndrom: Totalt bilirubin ≤3×ULN
     • Serumalbumin ≥30g/L
     • Kreatininclearance (CrCL) ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault formel: Ccr=(140-alder)×kropsvægt (kg)/72×Scr (mg/dl) {×0,85 for kvindelige deltagere}
     • International Normaliseret Ratio (INR) ≤2,0 (undtagen for patienter i warfarinbehandling)
     • Hæmoglobin ≥90g/L, ANC ≥1,5×10^9/L, trombocytantal ≥75×10^9/L (ingen blodtransfusion, blodprodukter, vækstfaktorer, albumin eller andre korrigerende terapeutiske lægemidler inden for 14 dage) 11) Deltagere med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion vil være tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier:
     • HBV-HCC: Opløst HBV-infektion (påvist ved påviselig HBV-overfladeantistof, påviselig HBV-kerneantistof, ikke-påviselig HBV-DNA og ikke-påviselig HBV-overfladeantigen) eller kronisk HBV-infektion (påvist ved påviselig HBV-overfladeantigen eller HBV-DNA). Deltagere med kronisk HBV-infektion skal have HBV-DNA < 500 IU/mL og skal håndteres i henhold til behandlingsretningslinjer. Dem i antiviral terapi ved screening skal have været behandlet i >2 uger før første dosis
     • HCV-HCC: • HCV-HCC: Opløst HCV-infektion (påvist ved påviselig HCV-RNA eller antistof), eller stabil HCV-infektion (såsom normale leverfunktionstest eller være asymptomatisk). Patienter med positiv HCV-RNA, der kræver direkte antiviralbehandling, eller dem med HBV- og HCV-koinfektion er udelukket 12) Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før modtagelse af første dosis af studielægemidlet og skal bruge accepterede højeffektive præventionsmetoder fra underskrivelsen af informeret samtykke til 6 måneder efter sidste dosis af studielægemidlet. Mænd behandlet eller indskrevet i denne protokol skal også acceptere at bruge tilstrækkelig prævention før studiet, eller være kirurgisk sterile, for varigheden af studiedeltagelsen og i 3 måneder efter afslutning af studielægemiddeladministration.

     Eksklusionskriterier:

• 1) Gravide eller ammende patienter eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af studiet 2) For HCC-kohorten, ethvert af følgende kriterier:

  • Lokoregional terapi til leveren inden for 4 uger før første dosis, inklusive men ikke begrænset til TACE, strålebehandling, radiofrekvensablation, mikrobølge (undtagen palliativ strålebehandling til lindring af knoglesmerter afsluttet mindst 2 uger før første dosis).
  • Fibrolamellært karcinom, sarkomatoide hepatocellulært karcinom eller blandet hepatocellulært cholangiocarcinom;

  • 3. Fuldt oklusion af den store portåre eller vena cava på grund af HCC (Den store portåre defineres som den del af portåren mellem samlingen af milt- og øvre mesenteriske vener og første forgrening i venstre og højre vene) 3) Større operation inden for 4 uger før første dosis af studieintervention. 4) Deltager i og modtager studieterapi for øjeblikket eller har deltaget i et studie med en undersøgelsesagent og modtaget studieterapi eller brugt en undersøgelsesenhed inden for 4 uger før første dosis af studieintervention (undtagen observationelle kliniske forsøg) 5) Småmolekylær målrettet terapi og traditionel kinesisk medicin med antitumorindikationer modtaget inden for 2 uger før første dosis, eller kemoterapi, biologisk terapi og anden antitumorbehandling modtaget inden for 4 uger før første dosis 6) Modtaget systemisk kortikosteroid (prednison >10mg/dag eller ækvivalent) eller andre immundæmpende midler inden for 2 uger før første dosis af studieintervention. Inhaleret eller lokal kortikosteroid, eller premedicinering til infusion-relaterede reaktioner/overfølsomhed er tilladt.

    7) Modtaget levende vacciner og levende svækkede vacciner inden for 4 uger før første dosis af studietilskud, eller forventes at modtage levende vaccine eller levende svækket vaccine mens de deltager i studiet 8) Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter af WGI-0301 lignende lægemidler eller liposomale lægemidler, eller Nivolumab eller relaterede hjælpestoffer 9) Tidligere behandling med midler, der retter sig mod PI3K-AKT-stien 10) 13. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inklusive:

  • Ukontrolleret kronisk hypertension defineret som systolisk > 150 mmHg eller diastolisk > 90 mmHg på mere end én måling på trods af optimal terapi (start eller justering af blodtryksmedicinering før studieindgang er tilladt, forudsat at gennemsnittet af 3 blodtryksaflæsninger før indskrivning er < 150/90 mmHg)
  • Hypotension indikeret ved systolisk blodtryk < 90 mmHg eller middelarterielt tryk < 65 mmHg på 2 på hinanden følgende målinger ved screeningsbesøget
  • NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli, myocardieinfarkt, ustabil angina pectoris, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50% inden for 6 måneder før første dosis.
  • Primær kardiomyopati (f.eks., dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højre ventrikel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati)

  • Bradykardi (kendt historie med kardiovaskulær sygdom og enten fysisk undersøgelse i hvile eller elektrokardiogram indikerende hjertefrekvens < 50 bpm), eller screenings-ECG indikerende QTcF > 470 msek, 2 gentagelsestest er nødvendige for den første abnormale QTcF, og middelværdien skal tages fra de 3 aflæsninger. Eller der er alvorlig arytmi, der kræver yderligere behandling, inklusive men ikke begrænset til ventrikelflimren, atrieflimren, vedvarende ventrikeltakykardi, andengrads eller tredjegrads atrioventrikulært blok, torsades de pointes, osv.

    11) Klinisk signifikant blødningsrisiko inklusive:

  • Kendt arvelig eller erhvervet blødning eller trombose tendens (f.eks., arvelig hæmoragisk telangiektasi eller von Willebrands sygdom)
  • Historie med blødningssymptomer på grund af øsofagus- eller mavevaricer inden for 6 måneder før første dosis

  • Modtaget trombolytiske midler inden for 10 dage før første dosis, eller modtager i øjeblikket antikoagulant terapi (f.eks. antikoagulant, antiplade) og deltagers INR og APTT er ikke inden for forventet terapeutisk område af antikoagulant (undtagen natriumheparin til vedligeholdelse af central venekateter gennemtrængelighed) 12) Kendt HIV eller AIDS-relateret sygdom, eller historie med allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation 13) Patienter med endokrine forstyrrelser, der ikke effektivt kan kontrolleres med hormonerstatningsterapi 14) Tilstedeværelse af aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for 2 år før første dosis, inklusive men ikke begrænset til: systemisk lupus erythematosus, multipel sklerose, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, osv. Dog er deltagere med hypothyreose, binyrebarkinsufficiens eller hypofyseinsufficiens håndteret kun med hormonerstatningsterapi; hudlidelser, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks., vitiligo, psoriasis eller alopeci); eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af eksterne udløsere, tilladt.

    15) Historie med gastrointestinal perforation, gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel, eller abdominal abscess inden for 6 måneder før første dosis 16) Hudsår eller alvorlige, ikke-helede eller åbne sår inden for 3 måneder før første dosis 17) Kendt aktiv eller ukontrolleret infektion, der kan forstyrre studiet (f.eks., aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotikaterapi eller uforklarlig feber >38,5°C) 18) Historie med interstitiel lungesygdom eller tidligere ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede kortikosteroidbehandling, eller billeddannelsesfund, der tyder på aktiv pneumoni 19) Historie med andre maligniteter før eller ved studieindgang (undtagen adækvat behandlet cervikal carcinoma in situ, basalcelle- og pladeepitelhudkræft, eller andre maligniteter, der har gennemgået kurativ behandling uden tegn på sygdom i mindst 3 år).

    20) Pleuraeffusion, ascites eller pericardial effusion, der er klinisk symptomatiske eller kræver gentagen drainage (som vurderet af undersøgeren) 21) Kendt symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser, leptomeningeal metastaser eller andre centralnervesystemmetastaser (undtagen for asymptomatiske tilfælde, der ikke kræver behandling).

    22) Historie med stofmisbrug eller afhængighed 23) Deltager har enhver anden tilstand eller årsag, der efter undersøgerens mening forstyrrer deltagers evne til at deltage i forsøget, udsætter deltager for urimelig risiko eller komplicerer fortolkningen af data