基于人群的种系检测用于癌症早期发现与预防 (PROTECT-C)

实验性的：基因检测

癌症易感基因（CSGs）（BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6）基因检测及个性化乳腺癌和卵巢癌风险预测

遗传的：癌症易感基因（CSGs）（BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6）检测及个性化乳腺癌和卵巢癌风险评估

针对所有18岁以上女性（包括变性男性和拥有女性生殖器官的非二元性别个体），无论是否有家族或个人癌症史，均可进行癌症易感基因（CSGs）（BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6）检测，并提供个性化的乳腺癌和卵巢癌风险评估。

与基于家族史的基因检测相比，未筛选人群基因检测中女性携带多种中度至高外显率癌症易感基因（BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6）致病性变异的检出率

主要结局指标是接受基因检测并获得有效结果、且有一个或多个癌症易感基因（CSG）的女性比例。

致病性变异（PV）的患病率将通过观察到的PV数量除以检测个体总数来估算。将计算总体率和CSG特异性率。研究时采用的标准NHS标准（即林奇综合征的阿姆斯特丹-2标准和遗传性乳腺癌卵巢癌综合征10% BRCA概率阈值）将用于评估基因检测的家族史标准。将估算符合NHS检测标准（家族史阳性）的PV比例。这些结局的95%置信区间将按照统计分析计划（SAP）中规定的方法计算。

满意与遗憾（满意度）

满意度通过统计对"我对自己做出的决定感到满意"这一陈述给出积极回应的比例来衡量

满意度与遗憾（Regret）

后悔程度通过决策后悔量表问卷（评分范围5-25分，其中5分表示完全不满意，25分表示完全满意）中得分≤10分者所占比例进行衡量。

使用EQ5D-5L的生活质量

生活质量使用欧洲癌症研究与治疗组织问卷 EQ5D-5L 进行测量。 平均分（范围 0-1），分数越高表示生活质量越高。

社会心理健康 - 癌症担忧

a. 癌症担忧评分使用癌症担忧量表问卷（4项癌症担忧量表问卷，采用4点李克特量表）进行测量。 平均癌症担忧量表得分（范围4-16分）和自报视觉模拟评分法得分（范围0-100分）；得分越高表示担忧程度越高

心理健康福祉 - 风险认知

风险感知的测量方式是：在回答“与您同龄的其他人相比，您认为自己一生中患癌症的几率是……”这一陈述时，回答“较高或高得多”的比例。

心理健康 - 焦虑与抑郁

焦虑通过医院焦虑抑郁量表（HADS）焦虑问卷进行测量——焦虑评分（7项问题，采用4点李克特量表）。

抑郁通过HADS抑郁问卷进行测量（7项问题，采用4点李克特量表）。

评分范围为0-21分，分数越高表明焦虑/抑郁水平越高。

心理社会福祉 - 痛苦

痛苦程度使用事件影响量表（IES）问卷进行测量（22项IES问卷，采用5点李克特量表）。 平均分IES侵入量表（范围0-35）和IES回避量表（范围0-38）；分数越高表示痛苦程度越严重。

心理社会福祉 - 影响

影响通过多维癌症影响量表（MICRA）问卷进行测量。 总体平均得分（范围0-105），包含痛苦、积极体验和不确定性三个独立子量表得分。 MICRA痛苦子量表（范围0-30）、MICRA积极体验子量表（范围0-20）和MICRA不确定性子量表（范围0-45）；分数越高表示影响越大。

风险管理办法的采纳

风险管控措施（针对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和肠癌）的采纳情况通过自我报告、临床和/或登记数据进行测量

1. 乳腺：接受自我检查、乳腺X光摄影、MRI、风险降低性乳房切除术、药物预防的癌症易感基因携带者比例
2. 卵巢：接受监测或手术预防（风险降低性输卵管卵巢切除术或风险降低性早期输卵管切除术）的癌症易感基因携带者比例
3. 子宫内膜：接受风险降低性子宫切除术（林奇综合征女性同时进行双侧输卵管卵巢切除术）；子宫内膜癌监测的癌症易感基因携带者比例
4. 肠道：接受粪便隐血试验、结肠镜检查、服用阿司匹林的癌症易感基因携带者比例
5. 计划组建家庭的个体中接受胚胎植入前遗传学检测的癌症易感基因携带者比例

级联测试的接受度

级联检测的接受度以每个家庭在CSG中携带PV的个体在返回最后一项检测结果2年后接受级联检测的总人数来衡量

VUS携带者频率

以在最后一次检测结果返回6个月后接受检测的女性中VUS携带者的比例来衡量

基因检测的成本效益

通过增量成本效益比（ICER）比较人群检测策略与基于家族史的检测策略进行评估。 每质量调整生命年（QALY）的ICER将与英国国家健康与临床优化研究所（NICE）的支付意愿阈值（30,000英镑/QALY）进行比较。 将计算增量成本、增量QALYs以及预防的癌症/死亡数量，并进行单向和概率敏感性分析。

为确定基于人群的基因检测的接受度

在归还最后一项检测结果6个月后，同意接受基因检测的女性比例（在同意参与研究的人群中）。

被归类为乳腺癌（BC）中高风险以及卵巢癌（OC）中高风险女性的比例

使用CAN-RISK模型分类为中或高乳腺癌风险或中或高卵巢癌风险的女性数量 使用Tyrer-Cuzick模型分类为中或高乳腺癌风险的女性数量 使用Tyrer-Cuzick模型分类为中或高乳腺癌风险的女性数量，以及与使用CAN-RISK模型相比的差异

个体CSG的PV患病率：BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6

"个体"癌症易感基因的致病性变异流行率：BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6，通过以下比例计算：接受基因检测并发现具有"特定"癌症易感基因的女性比例，以及在"个体"癌症易感基因中检测到致病性变异的女性中，被确认为家族史阳性的女性比例

基于人群检测的长期满意度与遗憾

满意度：采用5点李克特量表，包含1个条目（“我对自己的决定感到满意”）。后悔：基于5项决策后悔量表的5点李克特量表计算得分。 测量方式为：使用决策后悔量表问卷（量表范围为5-25分，其中5分表示完全不满意，25分表示完全满意），计算得分≤10分的参与者比例。

PROTECT-C 应用程序的使用体验与可用性

来自应用评估问卷的9个问题。 分别评估接受和拒绝基因检测的女性使用情况。 接受/拒绝及测试后6个月问卷。

1. 使用该应用的女性的比例
2. 访问书面信息的女性比例
3. 访问每个部分的女性比例
4. 对陈述“强烈和非常强烈同意”的女性比例：1项书面信息有用性陈述（“在收到结果后查看这些信息很有帮助”）采用5点李克特量表）
5. 访问视频的女性比例
6. 按主题访问视频的女性比例
7. 1项视频信息有用性陈述（“在收到结果后观看这些视频很有帮助”）采用5点李克特量表。 对陈述“强烈和非常强烈同意”的女性比例
8. 改进建议（自由文本）
9. 应用中无帮助的功能（是/否及自由文本）

人群检测中热线的使用 - 比例

帮助热线评估问卷和电话或预约系统记录数据库。

b. 使用帮助热线的原因 - 按原因分类的同意女性呼叫者比例 c. 帮助热线使用方式 - 按使用方式分类的呼叫比例 d. 使用便利性 - 在使用过帮助热线的人群中认为帮助热线“非常容易或容易”使用的比例 e. 满意度 - 在使用过帮助热线的人群中对帮助热线“非常满意或满意”的比例

人口检测中帮助热线的使用频率

热线评估问卷及电话或预约系统记录数据库。

a. 热线使用频率 - 总呼叫次数及同意参与的女性中联系热线的比例 f. 预约系统使用频率 - 使用在线预约系统的总人数

基因检测对健康行为的影响——维生素、酒精、体力活动

使用定制问卷对生活方式和行为进行具体测量。测量同意进行基因检测的女性在基线问卷与6个月后测试问卷之间以及1-3年问卷中比例的平均变化。

• 维生素补充剂使用（是/否）
• 酒精摄入（是/否）
• 身体活动（是/否）

基因检测对健康行为的影响 - 饮食

使用定制问卷对生活方式和行为采取具体措施。测量同意进行基因检测的女性中基线问卷与6个月后测试问卷以及1-3年问卷之间的比例平均变化。

- 饮食：肉类/蔬菜/水果摄入量分别使用7点李克特量表进行测量

基因检测对健康行为的影响 - 吸烟

使用定制问卷对生活方式和行为进行具体测量。 测量同意进行基因检测的女性中，基线问卷与6个月后测试问卷以及1-3年问卷之间比例的平均变化。

- 吸烟频率（当前/曾经/从未）和数量

女性进行基因检测和个性化乳腺癌与卵巢癌风险评估以进行癌症筛查和预防的动机与体验

定性访谈记录。 将使用Nvivo软件进行主题识别、索引、图表制作、映射、数据综合与解读，包括相关组别间的比较分析。

VUS结果返回的影响 - 重新分类

研究数据库中记录的VUS重新分类（每6个月更新一次）并返还给参与者。

• VUS重新分类率：在至少有一个VUS的女性中，VUS被重新分类的比例，以及大多数VUS被重新分类的时间点

VUS结果反馈对生活质量的影响

研究数据库中记录的VUS重新分类（每6个月更新一次）并返回给参与者。

- 随着时间的推移（基线、6个月、1-3年），携带VUS个体的生活质量和心理社会结果

在试验中运行研究的可行性（SWAT）：绩效提升

绩效吸收报告。 在网站上注册并表明收到信件的个人中，可关联到两种信件类型之一的个体比例。 将在6个月时报告。

不同信件对临床试验注册兴趣的影响

登记问卷中自我报告的信函类型。 按信函类型划分，收到每种信函并登记的人员与受邀人员之间的比例差异。 将于6个月时报告

评估社会人口学因素的关联性

第一份问卷的测量内容包括：

1. 婚姻状况（5个类别）
2. 教育状况（9个类别）
3. 收入（6个类别）
4. 种族/民族（5个大类）
5. 宗教信仰（8个类别）接受者和拒绝者之间社会人口学因素的差异将在6个月时进行评估

生活质量EQ5D-5L长期评估 - EQ5D评分

使用EORTC EQ5D-5L评分（5个领域，每个领域有5个等级）测量的生活质量。平均EQ5D评分（范围0-1），评分越高表示生活质量越高。

评估同意进行基因检测的女性在基因检测前问卷、检测后6个月及检测后1-3年问卷中比例/平均评分的变化

生活质量EQ5D-5L长期评估 - 视觉模拟量表

生活质量使用自我报告的视觉模拟评分（VAS）进行测量（范围0-100），分数越高表示生活质量越高。

评估同意进行基因检测的女性在基因检测前问卷、检测后6个月问卷以及检测后1-3年问卷中比例/平均分数的变化。

长期社会心理健康 - 癌症忧虑

评估同意进行基因检测的女性在基因检测前问卷、检测后6个月问卷以及检测后1-3年问卷之间比例/平均分数的变化。

平均癌症担忧量表得分（4项癌症担忧量表问卷，采用4点李克特量表）（范围4-16），得分越高表示担忧程度越高。

长期社会心理健康 - 风险认知

评估同意进行基因检测的女性在基因检测前问卷、检测后6个月及1-3年问卷中比例/平均分数的变化。

风险感知通过以下问题中回答“较高或非常高”癌症发生概率的比例来衡量：“与同龄人相比，您认为自己一生中患癌症的可能性是……”

心理健康长期状况 - 焦虑与抑郁

评估同意进行基因检测的女性在基因检测前问卷、检测后6个月及1-3年问卷中比例/平均分数的变化。

焦虑通过医院焦虑抑郁量表（HADS）焦虑问卷进行测量——焦虑评分（采用4点李克特量表的7项问卷）。 抑郁通过HADS抑郁问卷进行测量（采用4点李克特量表的7项问卷）。 评分范围为0-21分，分数越高表示焦虑/抑郁程度越严重。

长期社会心理健康 - 痛苦

评估同意接受基因检测的女性在基因检测前问卷、检测后6个月问卷及检测后1-3年问卷之间比例/平均分数的变化。

使用事件影响量表（IES）问卷（22项IES问卷采用5点李克特量表）测量心理困扰程度。IES侵扰分量表平均分（范围0-35分）和IES回避分量表平均分（范围0-38分）；分数越高表明心理困扰程度越严重。

长期心理健康 - 影响

评估同意接受基因检测的女性在基因检测前问卷、检测后6个月问卷及检测后1-3年问卷之间比例/平均分数的变化。

使用《癌症多维影响量表》（MICRA）问卷测量影响。总体平均分（范围0-105分），包含痛苦、积极体验和不确定性三个独立子量表分数。MICRA痛苦子量表（范围0-30分）、MICRA积极体验子量表（范围0-20分）和MICRA不确定性子量表（范围0-45分）；分数越高表明影响越大。