双靶点GPC3/B7-H3 CAR-NK细胞治疗晚期肝癌 (DUET-HCC)

纳入标准：

• 年龄18至75岁。
• 经组织学或细胞学确诊的肝细胞癌，或放射学诊断为肝细胞癌且入组前必须通过组织确认靶点表达。
• 不可切除、局部晚期或转移性肝细胞癌，不适合根治性手术、移植或进一步局部治疗；巴塞罗那分期C期，或B期不适合局部治疗或在局部治疗后进展。
• 既往至少接受过1种标准全身治疗方案后疾病进展、不耐受或不适合。
• 中心病理学显示通过免疫组化检测，GPC3阳性≥25%的存活肿瘤细胞；通过免疫组化检测，B7-H3阳性≥10%的肿瘤细胞和/或肿瘤相关间质/血管细胞。
• 根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶；肝内病灶必须通过增强三相CT或MRI评估。
• ECOG体能状态评分为0至1分。
• Child-Pugh分级A级或稳定的Child-Pugh B7级，无未控制的腹水或近期肝性脑病。
• 预计生存期≥12周。
• 器官功能充足：白细胞计数≥2.5×10^9/L；血小板计数≥60×10^9/L；血红蛋白≥9 g/dL；血清白蛋白≥30 g/L；肌酐清除率≥40 mL/min；AST/ALT≤5×正常值上限；总胆红素≤2.5×正常值上限；INR/凝血酶原时间在方案规定范围内。
• 若HBsAg阳性或抗-HBc阳性，HBV DNA必须<200 IU/mL，且参与者在淋巴细胞清除前必须接受适当的抗病毒治疗。根据方案允许受控的HCV感染。
• 有生育能力的参与者血清妊娠试验阴性，并同意采取有效避孕措施。
• 能够理解并签署知情同意书。

排除标准：

• 既往接受过基因修饰细胞治疗（例如CAR-T、CAR-NK或TCR工程治疗）且在方案规定的洗脱期内，或存在未解决的临床显著毒性。
• 活动性未控制的感染，包括未控制的细菌、病毒或真菌感染；未控制的HIV；活动性HBV或HCV且病毒载量未控制；或活动性结核病。
• 已知的活动性中枢神经系统转移或软脑膜疾病，需要增加类固醇剂量或紧急局部干预。
• 肝移植或其他实体器官移植史，或目前需要长期免疫抑制治疗。
• 需要频繁引流的临床显著腹水，4周内≥2级肝性脑病，或近期有临床显著的门静脉/胃肠道出血。
• 肿瘤广泛替代肝脏（例如≥70%），或完全性主要门静脉/肝静脉阻塞，判断为治疗风险过高。
• 在方案规定的洗脱期内，主要手术、局部治疗、放疗或全身抗癌治疗距离淋巴细胞清除时间过近。
• 需要全身免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病，或长期全身使用皮质类固醇超过方案阈值。
• 临床显著的心血管疾病（近期心肌梗死、不稳定心律失常、未控制的心力衰竭）、未控制的肺部疾病，或其他严重合并症，显著增加研究风险。
• 妊娠或哺乳期。
• 任何其他进展性或需要当前全身治疗的恶性肿瘤。
• 研究者判断可能影响安全性、方案依从性或结果解释的任何医疗或精神状况。