Dwukierunkowe komórki CAR-NK celujące w GPC3/B7-H3 dla zaawansowanego HCC (DUET-HCC)

Kryteria włączenia:

• Wiek od 18 do 75 lat.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony HCC lub radiologicznie zdiagnozowany HCC z obowiązkowym potwierdzeniem ekspresji celu w tkance przed włączeniem do badania.
• Nieresekowalny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy HCC, niepodlegający leczeniu chirurgicznemu z intencją wyleczenia, transplantacji lub dalszej terapii lokalno-regionalnej; stadium BCLC C lub stadium B, które nie jest odpowiednie do terapii lokalno-regionalnej lub po niej nastąpiła progresja.
• Progresja choroby podczas, nietolerancja lub niekwalifikowalność do co najmniej 1 poprzedniego standardowego schematu leczenia systemowego.
• Centralna ocena patologiczna wykazująca dodatniość GPC3 w ≥25% żywych komórek nowotworowych w IHC oraz dodatniość B7-H3 w ≥10% komórek nowotworowych i/lub komórek zrębowo-naczyniowych związanych z guzem w IHC.
• Co najmniej 1 mierzalna zmiana według RECIST 1.1; zmiany wewnątrzwątrobowe muszą być ocenialne w trójfazowej TK lub MRI z kontrastem.
• Stan sprawności ECOG 0 do 1.
• Klasa Child-Pugh A lub stabilna klasa Child-Pugh B7 bez niekontrolowanej wodobrzusza lub niedawnej encefalopatii.
• Szacowana oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
• Prawidłowa funkcja narządów: WBC ≥2,5 x 10^9/L; płytki krwi ≥60 x 10^9/L; hemoglobina ≥9 g/dL; albumina surowicy ≥30 g/L; klirens kreatyniny ≥40 mL/min; AST/ALT ≤5 x ULN; bilirubina całkowita ≤2,5 x ULN; INR/czas protrombinowy w zakresie określonym w protokole.
• Jeśli HBsAg dodatni lub anty-HBc dodatni, HBV DNA musi być <200 IU/mL, a uczestnik musi być na odpowiedniej terapii przeciwwirusowej przed limfodeplecją. Kontrolowane HCV jest dozwolone, jeśli zgodnie z protokołem.
• Ujemny test ciążowy z surowicy dla uczestników w wieku rozrodczym i zgoda na skuteczną antykoncepcję.
• Zdolność do zrozumienia i podpisania świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsza terapia komórkowa modyfikowana genetycznie (np. wcześniejsza terapia CAR-T, CAR-NK lub terapia z użyciem zmodyfikowanych TCR) w okresie karencji określonym w protokole lub z nieustąpioną klinicznie istotną toksycznością.
• Aktywna, niekontrolowana infekcja, w tym niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza; niekontrolowane HIV; aktywne HBV lub HCV z niekontrolowanym wiremicznym obciążeniem wirusowym; lub aktywna gruźlica.
• Znane aktywne przerzuty do OUN lub choroba opon miękkich wymagająca zwiększania dawek steroidów lub pilnej interwencji miejscowej.
• Przebyty przeszczep wątroby lub innego narządu stałego lub obecna konieczność przewlekłego leczenia immunosupresyjnego.
• Klinicznie istotne wodobrzusze wymagające częstego drenażu, encefalopatia wątrobowa stopnia ≥2 w ciągu 4 tygodni lub niedawne klinicznie istotne krwawienie żylakowe/przewodu pokarmowego.
• Rozległe zastąpienie wątroby przez guz (np. ≥70%) lub całkowita niedrożność głównej żyły wrotnej/żylnej wątrobowej uznana za stwarzającą nadmierne ryzyko leczenia.
• Duży zabieg chirurgiczny, terapia lokalno-regionalna, radioterapia lub systemowa terapia przeciwnowotworowa zbyt blisko limfodeplecji według okresu karencji określonego w protokole.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca systemowej terapii immunosupresyjnej lub przewlekłe stosowanie systemowych kortykosteroidów powyżej progu określonego w protokole.
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa (niedawny zawał mięśnia sercowego, niestabilna arytmia, niekontrolowana niewydolność serca), niekontrolowana choroba płuc lub inna poważna choroba współistniejąca istotnie zwiększająca ryzyko badania.
• Ciaża lub karmienie piersią.
• Jakikolwiek inny aktywny nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga obecnie systemowego leczenia.
• Jakikolwiek stan medyczny lub psychiatryczny, który według oceny badacza, może zagrozić bezpieczeństwu, przestrzeganiu protokołu lub interpretacji wyników.