Cellule CAR-NK a doppio bersaglio GPC3/B7-H3 per HCC avanzato (DUET-HCC)

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 75 anni.
• HCC confermato istologicamente o citologicamente, o HCC diagnosticato radiologicamente con conferma obbligatoria dell'espressione del target tramite tessuto prima dell'arruolamento.
• HCC non resecabile, localmente avanzato o metastatico non idoneo a chirurgia curativa, trapianto o ulteriore terapia locoregionale; stadio BCLC C, o stadio B non idoneo o progredito dopo terapia locoregionale.
• Progressione della malattia, intolleranza o ineleggibilità per almeno 1 precedente regime sistemico standard.
• Patologia centrale che mostra positività per GPC3 in ≥25% delle cellule tumorali vitali mediante IHC e positività per B7-H3 in ≥10% delle cellule tumorali e/o cellule stromali/vascolari associate al tumore mediante IHC.
• Almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST 1.1; le lesioni intraepatiche devono essere valutabili mediante TC trifasica con contrasto o risonanza magnetica.
• Stato di performance ECOG da 0 a 1.
• Classe Child-Pugh A o Child-Pugh B7 stabile senza ascite incontrollata o encefalopatia recente.
• Aspettativa di vita stimata ≥12 settimane.
• Funzione d'organo adeguata: WBC ≥2,5 x 10^9/L; piastrine ≥60 x 10^9/L; emoglobina ≥9 g/dL; albumina sierica ≥30 g/L; clearance della creatinina ≥40 mL/min; AST/ALT ≤5 x ULN; bilirubina totale ≤2,5 x ULN; INR/tempo di protrombina entro i limiti definiti dal protocollo.
• Se HBsAg positivo o anti-HBc positivo, il DNA dell'HBV deve essere <200 IU/mL e il partecipante deve essere in terapia antivirale appropriata prima della linfodeplezione. HCV controllato è consentito se conforme al protocollo.
• Test di gravidanza sierico negativo per partecipanti in età fertile e accordo per contraccezione efficace.
• Capacità di comprendere e firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia cellulare geneticamente modificata (ad esempio precedente terapia CAR-T, CAR-NK o terapia ingegnerizzata TCR) entro il periodo di washout definito dal protocollo o con tossicità clinicamente significativa non risolta.
• Infezione attiva e incontrollata, inclusa infezione batterica, virale o fungina incontrollata; HIV incontrollato; HBV o HCV attivo con carica virale incontrollata; o tubercolosi attiva.
• Metastasi cerebrali attive note o malattia leptomeningea che richiede steroidi in aumento o intervento locale urgente.
• Trapianto di fegato o storia di altro trapianto di organo solido, o attuale necessità di immunosoppressione cronica.
• Ascite clinicamente significativa che richiede drenaggio frequente, encefalopatia epatica di grado ≥2 entro 4 settimane, o recente sanguinamento varicoso/GI clinicamente significativo.
• Sostituzione epatica estesa da tumore (ad esempio ≥70%) o completa ostruzione della vena porta maggiore/vena epatica giudicata a rischio di trattamento eccessivo.
• Chirurgia maggiore, terapia locoregionale, radioterapia o terapia sistemica antitumorale troppo vicina alla linfodeplezione secondo il periodo di washout definito dal protocollo.
• Malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva sistemica, o corticosteroidi sistemici cronici al di sopra della soglia del protocollo.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (recente infarto miocardico, aritmia instabile, scompenso cardiaco incontrollato), malattia polmonare incontrollata o altra comorbidità grave che aumenta materialmente il rischio dello studio.
• Gravidanza o allattamento.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo in progressione o che richiede attuale trattamento sistemico.
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza, l'aderenza al protocollo o l'interpretazione dei risultati.