Dubbelmål-GPC3/B7-H3 CAR-NK-celler för avancerad HCC (DUET-HCC)

Inklusionskriterier:

• Ålder 18 till 75 år.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad HCC, eller radiologiskt diagnostiserad HCC med obligatorisk vävnadsbekräftelse av målexpression före inkludering.
• Oeresekabel, lokalt avancerad eller metastaserad HCC som inte är lämpad för kurativ kirurgi, transplantation eller ytterligare lokoregional terapi; BCLC-stadium C, eller stadium B som inte är lämpligt för eller har progresserat efter lokoregional terapi.
• Sjukdomsprogression vid, intolerans mot, eller icke-behörighet för minst 1 tidigare standard systemisk behandling.
• Central patologi som visar GPC3-positivitet i >=25 % av livskraftiga tumörceller med IHC och B7-H3-positivitet i >=10 % av tumörceller och/eller tumörassocierade stromala/vaskulära celler med IHC.
• Minst 1 mätbar lesion enligt RECIST 1.1; intrahepatiska lesioner måste vara bedömbara med kontrastförstärkt trifasisk CT eller MRI.
• ECOG prestationsstatus 0 till 1.
• Child-Pugh klass A eller stabil Child-Pugh B7 utan okontrollerad ascites eller nyligen encefalopati.
• Beräknad livslängd >=12 veckor.
• Tillräcklig organfunktion: WBC >=2.5 x 10^9/L; trombocyter >=60 x 10^9/L; hemoglobin >=9 g/dL; serumalbumin >=30 g/L; kreatininclearance >=40 mL/min; AST/ALT <=5 x ÖGV; totalt bilirubin <=2.5 x ÖGV; INR/protrombin tid inom protokoll-definierat intervall.
• Om HBsAg-positiv eller anti-HBc-positiv, HBV-DNA måste vara <200 IU/mL och deltagaren måste vara på lämplig antiviral terapi före lymfodepletion. Kontrollerad HCV är tillåten enligt protokollet.
• Negativt serumgraviditetstest för deltagare med barnafödande potential och överenskommelse om effektiv preventivmedelsanvändning.
• Förmåga att förstå och skriva under informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

• Tidigare genmodifierad cellterapi (t.ex. tidigare CAR-T, CAR-NK eller TCR-konstruerad terapi) inom protokoll-definierad uttvättningsperiod eller med olöst kliniskt signifikant toxicitet.
• Aktiv, okontrollerad infektion, inklusive okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion; okontrollerad HIV; aktiv HBV eller HCV med okontrollerad viral belastning; eller aktiv tuberkulos.
• Kända aktiva CNS-metastaser eller leptomeningeal sjukdom som kräver ökande steroidbehandling eller akut lokal intervention.
• Levertransplantation eller annan organ transplantation i anamnesen, eller aktuellt behov av kronisk immunosuppression.
• Kliniskt signifikant ascites som kräver frekvent drainage, grad >=2 hepatisk encefalopati inom 4 veckor, eller nyligen kliniskt signifikant varix/GI-blödning.
• Omfattande leverersättning av tumör (t.ex. >=70 %) eller komplett obstruktion av större portaven/hepatisk ven som bedöms skapa överdriven behandlingsrisk.
• Större kirurgi, lokoregional terapi, strålbehandling eller systemisk antikancerbehandling för nära lymfodepletion enligt protokoll-definierad uttvättningsperiod.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunosuppressiv terapi, eller kronisk systemisk kortikosteroidbehandling över protokoll-tröskel.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (nyligen hjärtinfarkt, instabil arytmi, okontrollerad hjärtsvikt), okontrollerad lungsjukdom, eller annan allvarlig komorbiditet som väsentligt ökar studie risk.
• Gravid eller ammande.
• Någon annan aktiv malignitet som progresserar eller kräver aktuell systemisk behandling.
• Något medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle äventyra säkerhet, protokollföljsamhet eller tolkning av resultat.