Dubbeldoel GPC3/B7-H3 CAR-NK-cellen voor gevorderd HCC (DUET-HCC)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18 tot 75 jaar.
• Histologisch of cytologisch bevestigd HCC, of radiologisch gediagnosticeerd HCC met verplichte weefselbevestiging van doelwit-expressie vóór inclusie.
• Niet-resectabel, lokaal gevorderd of uitgezaaid HCC dat niet geschikt is voor curatieve chirurgie, transplantatie of verdere locoregionale therapie; BCLC-stadium C, of stadium B dat niet geschikt is voor of is geprogresseerd na locoregionale therapie.
• Ziekteprogressie op, intolerantie voor, of ongeschiktheid voor ten minste 1 eerdere standaard systemische behandeling.
• Centrale pathologie met GPC3-positiviteit in >=25% van de levensvatbare tumorcellen door IHC en B7-H3-positiviteit in >=10% van de tumorcellen en/of tumor-geassocieerde stromale/vasculaire cellen door IHC.
• Ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST 1.1; intrahepatische laesies moeten beoordeelbaar zijn door contrastversterkte tri-fasische CT of MRI.
• ECOG-performance status 0 tot 1.
• Child-Pugh klasse A of stabiele Child-Pugh B7 zonder ongecontroleerde ascites of recente encefalopathie.
• Geschatte levensverwachting >=12 weken.
• Voldoende orgaanfunctie: WBC >=2,5 x 10^9/L; trombocyten >=60 x 10^9/L; hemoglobine >=9 g/dL; serumalbumine >=30 g/L; creatinineklaring >=40 mL/min; AST/ALT <=5 x ULN; totaal bilirubine <=2,5 x ULN; INR/protrombinetijd binnen protocol-gedefinieerd bereik.
• Indien HBsAg-positief of anti-HBc-positief, moet HBV-DNA <200 IU/mL zijn en moet de deelnemer vóór lymfodepletie op geschikte antivirale therapie zijn. Gecontroleerde HCV is toegestaan indien volgens protocol.
• Negatieve serum-zwangerschapstest voor deelnemers met kinderwenspotentieel en overeenstemming tot effectieve anticonceptie.
• Vermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

• Eerdere gemodificeerde cellulaire gentherapie (bijvoorbeeld eerdere CAR-T, CAR-NK of TCR-gemodificeerde therapie) binnen de protocol-gedefinieerde wash-outperiode of met onopgeloste klinisch significante toxiciteit.
• Actieve, ongecontroleerde infectie, inclusief ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie; ongecontroleerde HIV; actieve HBV of HCV met ongecontroleerde virale load; of actieve tuberculose.
• Bekende actieve CNS-metastasen of leptomeningeale ziekte die escalerende steroïden of urgente lokale interventie vereist.
• Levertransplantatie of andere solide orgaantransplantatiegeschiedenis, of huidige behoefte aan chronische immunosuppressie.
• Klinisch significante ascites die frequente drainage vereist, graad >=2 hepatische encefalopathie binnen 4 weken, of recente klinisch significante varixale/GI-bloeding.
• Uitgebreide leververvanging door tumor (bijvoorbeeld >=70%) of volledige obstructie van de hoofdportaadvene/hepatische vene die naar oordeel excessief behandelingsrisico creëert.
• Grote chirurgie, locoregionale therapie, radiotherapie of systemische antikankertherapie te dicht bij lymfodepletie volgens protocol-gedefinieerde wash-outperiode.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist, of chronische systemische corticosteroïden boven protocoldrempel.
• Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (recent myocardinfarct, onstabiele aritmie, ongecontroleerd hartfalen), ongecontroleerde longziekte, of andere ernstige comorbiditeit die het studierisico substantieel verhoogt.
• Zwangere of borstvoedinggevende.
• Elke andere actieve maligniteit die progressief is of huidige systemische behandeling vereist.
• Elke medische of psychiatrische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid, protocolnaleving of interpretatie van resultaten in gevaar zou brengen.