Dvojitě cílené GPC3/B7-H3 CAR-NK buňky pro pokročilý HCC (DUET-HCC)

Kritéria zařazení:

• Věk 18 až 75 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený HCC, nebo radiologicky diagnostikovaný HCC s povinným potvrzením exprese cílového antigenu ve vzorku tkáně před zařazením.
• Neoperabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický HCC nevhodný pro kurativní chirurgii, transplantaci nebo další lokoregionální léčbu; BCLC stadium C, nebo stadium B, které není vhodné pro lokoregionální léčbu nebo po ní progresovalo.
• Progrese onemocnění na, intolerance k nebo nevhodnost pro alespoň 1 předchozí standardní systémový režim.
• Centrální patologie prokazující GPC3 pozitivitu v >=25 % životaschopných nádorových buněk metodou IHC a B7-H3 pozitivitu v >=10 % nádorových buněk a/nebo nádorem asociovaných stromálních/cévních buněk metodou IHC.
• Alespoň 1 měřitelná léze dle RECIST 1.1; intrahepatální léze musí být hodnotitelné pomocí kontrastem zvýrazněné trifázické CT nebo MRI.
• ECOG výkonnostní stav 0 až 1.
• Child-Pugh třída A nebo stabilní Child-Pugh B7 bez nekontrolovaného ascitu nebo recentní encefalopatie.
• Odhadovaná délka života >=12 týdnů.
• Dostatečná funkce orgánů: leukocyty >=2,5 x 10^9/L; trombocyty >=60 x 10^9/L; hemoglobin >=9 g/dL; sérový albumin >=30 g/L; clearance kreatininu >=40 mL/min; AST/ALT <=5 x ULN; celkový bilirubin <=2,5 x ULN; INR/protrombinový čas v rámci protokolem definovaného rozmezí.
• Pokud je HBsAg pozitivní nebo anti-HBc pozitivní, HBV DNA musí být <200 IU/mL a účastník musí být před lymfodepleční léčbou na vhodné antivirové terapii. Kontrolovaná HCV je povolena, pokud to umožňuje protokol.
• Negativní těhotenský test v séru u účastníků s reprodukčním potenciálem a souhlas s účinnou antikoncepcí.
• Schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí genově modifikovaná buněčná terapie (např. předchozí CAR-T, CAR-NK nebo TCR upravená terapie) v rámci protokolem definovaného období vymývání nebo s nevyřešenou klinicky významnou toxicitou.
• Aktivní, nekontrolovaná infekce, včetně nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce; nekontrolovaná HIV; aktivní HBV nebo HCV s nekontrolovanou virovou náloží; nebo aktivní tuberkulóza.
• Známé aktivní metastázy CNS nebo leptomeningeální onemocnění vyžadující eskalaci steroidů nebo urgentní lokální intervenci.
• Anamnéza transplantace jater nebo jiného solidního orgánu, nebo současná potřeba chronické imunosuprese.
• Klinicky významný ascites vyžadující častou drenáž, jaterní encefalopatie stupně >=2 během posledních 4 týdnů, nebo recentní klinicky významné varixové/GI krvácení.
• Rozsáhlé nahrazení jater nádorem (např. >=70 %) nebo kompletní obstrukce hlavní portální žíly/jaterní žíly posouzené jako vytvářející nadměrné riziko léčby.
• Velký chirurgický výkon, lokoregionální léčba, radioterapie nebo systémová protinádorová léčba příliš blízko lymfodepleční léčbě vzhledem k protokolem definovanému období vymývání.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu, nebo chronická systémová kortikosteroidní léčba nad protokolem stanovený práh.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (recentní infarkt myokardu, nestabilní arytmie, nekontrolované srdeční selhání), nekontrolované plicní onemocnění nebo jiné závažné komorbidity, které podstatně zvyšují riziko studie.
• Těhotenství nebo kojení.
• Jakýkoli jiný aktivní maligní proces, který progreduje nebo vyžaduje současnou systémovou léčbu.
• Jakýkoli zdravotní nebo psychiatrický stav, který dle úsudku vyšetřovatele ohrozí bezpečnost, dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků.