Cellules CAR-NK à double cible GPC3/B7-H3 pour le CHC avancé (DUET-HCC)

Critères d'inclusion :

• Âge de 18 à 75 ans.
• CHC confirmé histologiquement ou cytologiquement, ou CHC diagnostiqué radiologiquement avec confirmation tissulaire obligatoire de l'expression de la cible avant l'inclusion.
• CHC non résécable, localement avancé ou métastatique non éligible à une chirurgie curative, une transplantation ou une thérapie locorégionale supplémentaire ; stade BCLC C, ou stade B non adapté ou ayant progressé après une thérapie locorégionale.
• Progression de la maladie sous, intolérance à, ou inéligibilité pour au moins 1 régime systémique standard antérieur.
• Pathologie centrale montrant une positivité GPC3 dans >=25 % des cellules tumorales viables par IHC et une positivité B7-H3 dans >=10 % des cellules tumorales et/ou des cellules stromales/vasculaires associées à la tumeur par IHC.
• Au moins 1 lésion mesurable selon RECIST 1.1 ; les lésions intrahépatiques doivent être évaluables par scanner triphasique avec contraste ou IRM.
• État général ECOG 0 à 1.
• Classe Child-Pugh A ou Child-Pugh B7 stable sans ascite non contrôlée ou encéphalopathie récente.
• Espérance de vie estimée >=12 semaines.
• Fonction organique adéquate : leucocytes >=2,5 x 10^9/L ; plaquettes >=60 x 10^9/L ; hémoglobine >=9 g/dL ; albumine sérique >=30 g/L ; clairance de la créatinine >=40 mL/min ; ASAT/ALAT <=5 x LSN ; bilirubine totale <=2,5 x LSN ; INR/temps de prothrombine dans les limites définies par le protocole.
• Si AgHBs positif ou anti-HBc positif, l'ADN du VHB doit être <200 UI/mL et le participant doit être sous traitement antiviral approprié avant la lymphodéplétion. Le VHC contrôlé est autorisé si conforme au protocole.
• Test de grossesse sérique négatif pour les participants en âge de procréer et accord pour une contraception efficace.
• Capacité à comprendre et à signer le consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

• Thérapie cellulaire génétiquement modifiée antérieure (par exemple CAR-T, CAR-NK ou thérapie à base de TCR modifié) dans la période d'exclusion définie par le protocole ou avec une toxicité cliniquement significative non résolue.
• Infection active non contrôlée, y compris infection bactérienne, virale ou fongique non contrôlée ; VIH non contrôlé ; VHB ou VHC actif avec charge virale non contrôlée ; ou tuberculose active.
• Métastases SNC actives connues ou maladie leptoméningée nécessitant une augmentation des corticostéroïdes ou une intervention locale urgente.
• Antécédent de transplantation hépatique ou d'autre transplantation d'organe solide, ou besoin actuel d'immunosuppression chronique.
• Ascite cliniquement significative nécessitant un drainage fréquent, encéphalopathie hépatique de grade >=2 dans les 4 semaines, ou saignement variqueux/ gastro-intestinal cliniquement significatif récent.
• Remplacement hépatique étendu par la tumeur (par exemple >=70 %) ou obstruction complète de la veine porte principale/veine hépatique jugée créer un risque de traitement excessif.
• Chirurgie majeure, thérapie locorégionale, radiothérapie ou traitement anticancéreux systémique trop proche de la lymphodéplétion selon la période d'exclusion définie par le protocole.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique, ou corticostéroïdes systémiques chroniques au-dessus du seuil du protocole.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (infarctus du myocarde récent, arythmie instable, insuffisance cardiaque non contrôlée), maladie pulmonaire non contrôlée, ou autre comorbidité sérieuse augmentant substantiellement le risque de l'étude.
• Enceinte ou allaitante.
• Toute autre malignité active en progression ou nécessitant un traitement systémique actuel.
• Toute condition médicale ou psychiatrique qui, selon le jugement de l'investigateur, compromettrait la sécurité, la conformité au protocole ou l'interprétation des résultats.