Dobbel-målrettede GPC3/B7-H3 CAR-NK-celler for avansert HCC (DUET-HCC)

Inklusjonskriterier:

• Alder 18 til 75 år.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet HCC, eller radiologisk diagnostisert HCC med obligatorisk vevsbekreftelse av målekspresjon før inkludering.
• Uoperabel, lokalt avansert eller metastatisk HCC som ikke er egnet for kurativ kirurgi, transplantasjon eller ytterligere lokoregional terapi; BCLC stadium C, eller stadium B som ikke er egnet for eller har progrediert etter lokoregional terapi.
• Sykdomsprogresjon på, intoleranse for, eller uegnethet for minst 1 tidligere standard systemisk regimen.
• Sentral patologi som viser GPC3-positivitet i >=25% av levedyktige tumorceller ved IHC og B7-H3-positivitet i >=10% av tumorceller og/eller tumorassosierte stromale/vaskulære celler ved IHC.
• Minst 1 målbart lesjon etter RECIST 1.1; intrahepatiske lesjoner må være vurderbare ved kontrastforsterket trifasisk CT eller MRI.
• ECOG ytelsesstatus 0 til 1.
• Child-Pugh klasse A eller stabil Child-Pugh B7 uten ukontrollert ascites eller nylig encefalopati.
• Estimert forventet levealder >=12 uker.
• Tilstrekkelig organfunksjon: WBC >=2,5 x 10^9/L; trombocytter >=60 x 10^9/L; hemoglobin >=9 g/dL; serum albumin >=30 g/L; kreatininklarering >=40 mL/min; AST/ALT <=5 x ØV; totalt bilirubin <=2,5 x ØV; INR/protrombintid innen protokoll-definert område.
• Hvis HBsAg positiv eller anti-HBc positiv, må HBV DNA være <200 IU/mL og deltakeren må være på passende antiviral terapi før lymfodepletering. Kontrollert HCV er tillatt hvis i henhold til protokoll.
• Negativt serum svangerskapstest for deltakere med barnepotensial og avtale om effektiv prevensjon.
• Evne til å forstå og signere informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere genmodifisert celleterapi (for eksempel tidligere CAR-T, CAR-NK eller TCR-modifisert terapi) innen protokoll-definert utvaskingsperiode eller med uavklart klinisk signifikant toksisitet.
• Aktiv, ukontrollert infeksjon, inkludert ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon; ukontrollert HIV; aktiv HBV eller HCV med ukontrollert virallast; eller aktiv tuberkulose.
• Kjente aktive CNS-metastaser eller leptomeningeal sykdom som krever økende steroidbehandling eller akutt lokal intervensjon.
• Levertransplantasjon eller annen fastorgan-transplantasjonshistorie, eller nåværende behov for kronisk immunsuppresjon.
• Klinisk signifikant ascites som krever hyppig drenering, grad >=2 hepatisk encefalopati innen 4 uker, eller nylig klinisk signifikant variceal/GL-blødning.
• Omfattende levererstatning av tumor (for eksempel >=70%) eller komplett obstruksjon av hovedportalvene/hepatisk vene som vurderes å skape overdreven behandlingsrisiko.
• Stor kirurgi, lokoregional terapi, strålebehandling eller systemisk antikreftbehandling for nærme lymfodepletering ifølge protokoll-definert utvaskingsperiode.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv terapi, eller kronisk systemisk kortikosteroidbehandling over protokollterskel.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (nylig hjerteinfarkt, ustabil arytmi, ukontrollert hjertesvikt), ukontrollert lungesykdom, eller annen alvorlig komorbiditet som vesentlig øker studierisiko.
• Gravid eller ammende.
• Annen aktiv malignitet som progredierer eller krever nåværende systemisk behandling.
• Annen medisinsk eller psykisk tilstand som, etter forskerens skjønn, vil kompromittere sikkerhet, protokolloverholdelse eller tolkning av resultater.