Двухцелевые CAR-NK-клетки GPC3/B7-H3 для лечения прогрессирующего ГЦР (DUET-HCC)

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 75 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденная ГЦК, или рентгенологически диагностированная ГЦК с обязательным подтверждением экспрессии мишени в ткани до включения.
• Нерезектабельная, местно-распространенная или метастатическая ГЦК, не подлежащая радикальной хирургии, трансплантации или дальнейшей локорегионарной терапии; стадия BCLC C или стадия B, которая не подходит для локорегионарной терапии или прогрессировала после нее.
• Прогрессирование заболевания на фоне, непереносимость или несоответствие критериям как минимум 1 предшествующей стандартной системной схемы лечения.
• Центральное патологическое исследование, показывающее позитивность по GPC3 в ≥25% жизнеспособных опухолевых клеток по данным ИГХ и позитивность по B7-H3 в ≥10% опухолевых клеток и/или опухоль-ассоциированных стромальных/сосудистых клеток по данным ИГХ.
• Как минимум 1 измеримое поражение по критериям RECIST 1.1; внутрипеченочные поражения должны быть оцениваемыми с помощью контрастной трехфазной КТ или МРТ.
• Общее состояние по шкале ECOG от 0 до 1.
• Класс Child-Pugh A или стабильный Child-Pugh B7 без неконтролируемого асцита или недавней энцефалопатии.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
• Адекватная функция органов: лейкоциты ≥2,5 x 10^9/л; тромбоциты ≥60 x 10^9/л; гемоглобин ≥9 г/дл; сывороточный альбумин ≥30 г/л; клиренс креатинина ≥40 мл/мин; АСТ/АЛТ ≤5 x ВГН; общий билирубин ≤2,5 x ВГН; МНО/протромбиновое время в пределах диапазона, определенного протоколом.
• Если HBsAg положительный или anti-HBc положительный, ДНК HBV должна быть <200 МЕ/мл, и участник должен получать соответствующую противовирусную терапию до лимфодеплеции. Контролируемый ВГС разрешен, если это соответствует протоколу.
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке для участников детородного потенциала и согласие на эффективную контрацепцию.
• Способность понять и подписать информированное согласие.

Критерии исключения:

• Предшествующая генетически модифицированная клеточная терапия (например, предшествующая CAR-T, CAR-NK или TCR-инженерная терапия) в течение периода отмывки, определенного протоколом, или с неразрешенной клинически значимой токсичностью.
• Активная, неконтролируемая инфекция, включая неконтролируемую бактериальную, вирусную или грибковую инфекцию; неконтролируемый ВИЧ; активный HBV или HCV с неконтролируемой вирусной нагрузкой; или активный туберкулез.
• Известные активные метастазы в ЦНС или лептоменингеальное заболевание, требующие увеличения дозы стероидов или срочного локального вмешательства.
• В анамнезе трансплантация печени или другого твердого органа, или текущая потребность в хронической иммуносупрессии.
• Клинически значимый асцит, требующий частого дренирования, печеночная энцефалопатия степени ≥2 в течение 4 недель, или недавнее клинически значимое варикозное/желудочно-кишечное кровотечение.
• Обширное замещение печени опухолью (например, ≥70%) или полная обструкция основной воротной вены/печеночных вен, что, по оценке, создает чрезмерный риск лечения.
• Крупная хирургия, локорегионарная терапия, лучевая терапия или системная противоопухолевая терапия, проведенные слишком близко к лимфодеплеции в соответствии с периодом отмывки, определенным протоколом.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии, или хроническое системное применение кортикостероидов выше порогового значения, определенного протоколом.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (недавний инфаркт миокарда, нестабильная аритмия, неконтролируемая сердечная недостаточность), неконтролируемое легочное заболевание или другая серьезная сопутствующая патология, существенно увеличивающая риск исследования.
• Беременность или кормление грудью.
• Любая другая активная злокачественная опухоль, которая прогрессирует или требует текущего системного лечения.
• Любое медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность, соблюдение протокола или интерпретацию результатов.