Dobbelt-målrettede GPC3/B7-H3 CAR-NK-celler til avanceret HCC (DUET-HCC)

Inklusionskriterier:

• Alder 18 til 75 år.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet HCC, eller radiologisk diagnosticeret HCC med obligatorisk vævsbekræftelse af måludtryk før indmelding.
• Uresekabeligt, lokalt fremskredent eller metastatisk HCC, der ikke er egnet til kurativ kirurgi, transplantation eller yderligere lokoregional terapi; BCLC-stadie C, eller stadie B, der ikke er egnet til eller har haft progression efter lokoregional terapi.
• Sygdomsprogression ved, intolerance over for eller uegnethed til mindst 1 tidligere standard systemisk behandlingsregime.
• Central patologi, der viser GPC3-positivitet i >=25% af levedygtige tumorceller ved IHC og B7-H3-positivitet i >=10% af tumorceller og/eller tumor-associerede stromale/vaskulære celler ved IHC.
• Mindst 1 målebar læsion efter RECIST 1.1; intrahepatiske læsioner skal kunne vurderes ved kontrastforstærket trefaset CT eller MR.
• ECOG-performance status 0 til 1.
• Child-Pugh klasse A eller stabil Child-Pugh B7 uden ukontrolleret ascites eller nylig encefalopati.
• Forventet levealder >=12 uger.
• Tilstrækkelig organfunktion: WBC >=2,5 x 10^9/L; trombocytter >=60 x 10^9/L; hæmoglobin >=9 g/dL; serumalbumin >=30 g/L; kreatininclearance >=40 mL/min; AST/ALT <=5 x ULN; totalt bilirubin <=2,5 x ULN; INR/protrombin tid inden for protokoldéfineret område.
• Hvis HBsAg-positiv eller anti-HBc-positiv, skal HBV-DNA være <200 IU/mL, og deltageren skal være på passende antiviral terapi før lymfodepletion. Kontrolleret HCV er tilladt, hvis i overensstemmelse med protokollen.
• Negativ serum graviditetstest for deltagere med barnalder og aftale om effektiv prævention.
• Evne til at forstå og underskrive informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

• Tidligere genmodificeret celleterapi (f.eks. tidligere CAR-T, CAR-NK eller TCR-engineeret terapi) inden for protokoldéfineret udvaskningsperiode eller med uafklaret klinisk signifikant toksicitet.
• Aktiv, ukontrolleret infektion, herunder ukontrolleret bakteriell, viral eller svampeinfektion; ukontrolleret HIV; aktiv HBV eller HCV med ukontrolleret viralmængde; eller aktiv tuberkulose.
• Kendte aktive CNS-metastaser eller leptomeningeal sygdom, der kræver stigende steroider eller akut lokal intervention.
• Levertransplantation eller anden solide organ transplantation i fortiden, eller nuværende behov for kronisk immunsuppression.
• Klinisk signifikant ascites, der kræver hyppig drainage, grad >=2 hepatisk encefalopati inden for 4 uger, eller nylig klinisk signifikant variceal/mavertarmblødning.
• Omfattende levererstatning af tumor (f.eks. >=70%) eller komplet hovedportåre/hepatisk venøs obstruktion, der vurderes at skabe overdreven behandlingsrisiko.
• Stor kirurgi, lokoregional terapi, stråleterapi eller systemisk antikræftbehandling for tæt på lymfodepletion i henhold til protokoldéfineret udvaskningsperiode.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi, eller kronisk systemisk kortikosteroider over protokoldrevet tærskel.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (nyligt myokardieinfarkt, ustabil arytmi, ukontrolleret hjertesvigt), ukontrolleret lungesygdom eller anden alvorlig komorbiditet, der væsentligt øger studierisiko.
• Gravid eller ammende.
• Enhver anden aktiv malignitet, der er progressiv eller kræver nuværende systemisk behandling.
• Enhver medicinsk eller psykisk tilstand, der efter undersøgerens vurdering vil kompromittere sikkerhed, protokolovertrådelse eller fortolkning af resultater.