Células NK CAR de Duplo Alvo GPC3/B7-H3 para HCC Avançado (DUET-HCC)

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos.
• CHC confirmado histológica ou citologicamente, ou diagnosticado radiologicamente com confirmação obrigatória da expressão do alvo em tecido antes da inclusão.
• CHC irressecável, localmente avançado ou metastático não passível de cirurgia curativa, transplante ou terapia locorregional adicional; estadio BCLC C, ou estadio B não adequado para ou com progressão após terapia locorregional.
• Progressão da doença, intolerância ou inelegibilidade para pelo menos 1 regime sistémico padrão prévio.
• Patologia central mostrando positividade para GPC3 em >=25% das células tumorais viáveis por IHQ e positividade para B7-H3 em >=10% das células tumorais e/ou células estromais/vasculares associadas ao tumor por IHQ.
• Pelo menos 1 lesão mensurável segundo RECIST 1.1; lesões intra-hepáticas devem ser avaliáveis por TC trifásica com contraste ou RM.
• Estado funcional ECOG 0 a 1.
• Classe Child-Pugh A ou Child-Pugh B7 estável sem ascite não controlada ou encefalopatia recente.
• Expectativa de vida estimada >=12 semanas.
• Função orgânica adequada: leucócitos >=2,5 x 10^9/L; plaquetas >=60 x 10^9/L; hemoglobina >=9 g/dL; albumina sérica >=30 g/L; clearance de creatinina >=40 mL/min; AST/ALT <=5 x LSN; bilirrubina total <=2,5 x LSN; INR/tempo de protrombina dentro dos limites definidos pelo protocolo.
• Se HBsAg positivo ou anti-HBc positivo, o DNA do VHB deve ser <200 UI/mL e o participante deve estar em terapia antiviral apropriada antes da linfodepleção. VHC controlado é permitido se conforme protocolo.
• Teste de gravidez sérico negativo para participantes com potencial de procriação e concordância com contraceção eficaz.
• Capacidade de compreender e assinar o consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

• Terapia celular geneticamente modificada prévia (por exemplo, CAR-T, CAR-NK ou terapia com TCR modificado) dentro do período de washout definido pelo protocolo ou com toxicidade clinicamente significativa não resolvida.
• Infeção ativa não controlada, incluindo infeção bacteriana, viral ou fúngica não controlada; VIH não controlado; VHB ou VHC ativo com carga viral não controlada; ou tuberculose ativa.
• Metástases do SNC ativas conhecidas ou doença leptomeníngea que requeira aumento de esteroides ou intervenção local urgente.
• Histórico de transplante hepático ou de outro órgão sólido, ou necessidade atual de imunossupressão crónica.
• Ascite clinicamente significativa que requeira drenagem frequente, encefalopatia hepática grau >=2 nas últimas 4 semanas, ou hemorragia varicosa/GI clinicamente significativa recente.
• Substituição hepática extensa por tumor (por exemplo >=70%) ou obstrução completa da veia porta principal/hepática que se considere criar risco excessivo de tratamento.
• Cirurgia maior, terapia locorregional, radioterapia ou terapia anticancerígena sistémica demasiado próxima da linfodepleção conforme período de washout definido pelo protocolo.
• Doença autoimune ativa que requeira terapia imunossupressora sistémica, ou corticoides sistémicos crónicos acima do limiar do protocolo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (enfarte do miocárdio recente, arritmia instável, insuficiência cardíaca não controlada), doença pulmonar não controlada, ou outra comorbidade grave que aumente materialmente o risco do estudo.
• Grávida ou a amamentar.
• Qualquer outra neoplasia maligna ativa que esteja em progressão ou requeira tratamento sistémico atual.
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica que, a critério do investigador, comprometa a segurança, o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados.