Células NK CAR de Doble Diana GPC3/B7-H3 para CHC Avanzado (DUET-HCC)

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 75 años.
• CHC confirmado histológica o citológicamente, o CHC diagnosticado radiológicamente con confirmación obligatoria de tejido de la expresión del objetivo antes de la inscripción.
• CHC irresecable, localmente avanzado o metastásico no susceptible de cirugía curativa, trasplante o terapia locorregional adicional; estadio C de BCLC, o estadio B que no es adecuado para terapia locorregional o ha progresado después de ella.
• Progresión de la enfermedad con, intolerancia a, o inelegibilidad para al menos 1 régimen sistémico estándar previo.
• Patología central que muestre positividad para GPC3 en >=25% de las células tumorales viables por IHQ y positividad para B7-H3 en >=10% de las células tumorales y/o células estromales/vasculares asociadas al tumor por IHQ.
• Al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1; las lesiones intrahepáticas deben ser evaluables por TAC trifásico con contraste o RM.
• Estado funcional ECOG 0 a 1.
• Clase A de Child-Pugh o Child-Pugh B7 estable sin ascitis no controlada o encefalopatía reciente.
• Expectativa de vida estimada >=12 semanas.
• Función orgánica adecuada: leucocitos >=2,5 x 10^9/L; plaquetas >=60 x 10^9/L; hemoglobina >=9 g/dL; albúmina sérica >=30 g/L; aclaramiento de creatinina >=40 mL/min; AST/ALT <=5 x LSN; bilirrubina total <=2,5 x LSN; INR/tiempo de protrombina dentro del rango definido por el protocolo.
• Si HBsAg positivo o anti-HBc positivo, el ADN del VHB debe ser <200 UI/mL y el participante debe estar en terapia antiviral apropiada antes de la linfodepleción. Se permite VHC controlado si es según protocolo.
• Prueba de embarazo en suero negativa para participantes con potencial de embarazo y acuerdo de anticoncepción efectiva.
• Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

• Terapia celular modificada genéticamente previa (por ejemplo, terapia previa con CAR-T, CAR-NK o terapia con TCR modificado) dentro del período de lavado definido por el protocolo o con toxicidad clínicamente significativa no resuelta.
• Infección activa no controlada, incluida infección bacteriana, viral o fúngica no controlada; VIH no controlado; VHB o VHC activo con carga viral no controlada; o tuberculosis activa.
• Metástasis del SNC activas conocidas o enfermedad leptomeníngea que requiera esteroides en dosis crecientes o intervención local urgente.
• Antecedentes de trasplante hepático o de otro órgano sólido, o necesidad actual de inmunosupresión crónica.
• Ascitis clínicamente significativa que requiera drenaje frecuente, encefalopatía hepática grado >=2 dentro de las 4 semanas, o hemorragia varicosa/GI clínicamente significativa reciente.
• Reemplazo hepático extenso por tumor (por ejemplo >=70%) u obstrucción completa de la vena porta principal/vena hepática que se considere que crea un riesgo excesivo de tratamiento.
• Cirugía mayor, terapia locorregional, radioterapia o terapia anticancerosa sistémica demasiado cerca de la linfodepleción según el período de lavado definido por el protocolo.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia inmunosupresora sistémica, o corticosteroides sistémicos crónicos por encima del umbral del protocolo.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (infarto de miocardio reciente, arritmia inestable, insuficiencia cardíaca no controlada), enfermedad pulmonar no controlada u otra comorbilidad grave que aumente materialmente el riesgo del estudio.
• Embarazo o lactancia.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa que esté progresando o requiera tratamiento sistémico actual.
• Cualquier condición médica o psiquiátrica que, según el criterio del investigador, comprometa la seguridad, el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados.