Dual-Target GPC3/B7-H3 CAR-NK-Zellen für fortgeschrittenes HCC (DUET-HCC)

Einschlusskriterien:

• Alter 18 bis 75 Jahre.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes HCC oder radiologisch diagnostiziertes HCC mit obligatorischer Gewebebestätigung der Zielstrukturexpression vor Einschluss.
• Nicht resektables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HCC, das nicht für kurative Chirurgie, Transplantation oder weitere lokoregionale Therapie geeignet ist; BCLC-Stadium C oder Stadium B, das nicht für eine lokoregionale Therapie geeignet ist oder nach einer solchen Therapie progredient war.
• Krankheitsprogress unter, Unverträglichkeit gegenüber oder Ungeeignetheit für mindestens 1 vorhergehendes Standard-Systemregime.
• Zentrale Pathologie mit GPC3-Positivität in ≥25 % der lebensfähigen Tumorzellen mittels IHC und B7-H3-Positivität in ≥10 % der Tumorzellen und/oder tumorassoziierten Stroma-/Gefäßzellen mittels IHC.
• Mindestens 1 messbare Läsion nach RECIST 1.1; intrahepatische Läsionen müssen mittels kontrastverstärkter dreiphasiger CT oder MRT beurteilbar sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0 bis 1.
• Child-Pugh-Klasse A oder stabile Child-Pugh-Klasse B7 ohne unkontrollierten Aszites oder kürzlich aufgetretene Enzephalopathie.
• Geschätzte Lebenserwartung ≥12 Wochen.
• Adäquate Organfunktion: Leukozyten ≥2,5 × 10⁹/L; Thrombozyten ≥60 × 10⁹/L; Hämoglobin ≥9 g/dL; Serumalbumin ≥30 g/L; Kreatinin-Clearance ≥40 mL/min; AST/ALT ≤5 × obere Normgrenze (ULN); Gesamtbilirubin ≤2,5 × ULN; INR/Prothrombinzeit innerhalb des protokollbedingten Bereichs.
• Bei HBsAg-Positivität oder Anti-HBc-Positivität muss die HBV-DNA <200 IU/mL sein und der Teilnehmer muss vor der Lymphodepletion eine geeignete antivirale Therapie erhalten. Kontrollierte HCV ist protokollkonform erlaubt.
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial und Einverständnis zu wirksamer Kontrazeption.
• Fähigkeit, die Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige gentechnisch modifizierte Zelltherapie (z.B. vorherige CAR-T-, CAR-NK- oder TCR-modifizierte Therapie) innerhalb der protokollbedingten Auswaschperiode oder mit nicht aufgelöster klinisch signifikanter Toxizität.
• Aktive, unkontrollierte Infektion, einschließlich unkontrollierter bakterieller, viraler oder Pilzinfektion; unkontrolliertes HIV; aktive HBV oder HCV mit unkontrollierter Viruslast; oder aktive Tuberkulose.
• Bekannte aktive ZNS-Metastasen oder leptomeningeale Erkrankung, die eine Eskalation der Steroide oder dringende lokale Intervention erfordert.
• Lebertransplantations- oder andere solide Organtransplantationsanamnese oder aktuelle Notwendigkeit einer chronischen Immunsuppression.
• Klinisch signifikanter Aszites, der häufige Drainagen erfordert, Grad ≥2 hepatische Enzephalopathie innerhalb von 4 Wochen oder kürzlich aufgetretene klinisch signifikante variköse/gastrointestinale Blutung.
• Ausgedehnter Leberersatz durch Tumor (z.B. ≥70 %) oder vollständiger Verschluss der großen Pfortader/Lebervene, der ein übermäßiges Behandlungsrisiko darstellt.
• Große Operation, lokoregionale Therapie, Strahlentherapie oder systemische Antitumortherapie zu nah an der Lymphodepletion gemäß der protokollbedingten Auswaschperiode.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert, oder chronische systemische Kortikosteroide über dem Protokollschwellenwert.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (kürzlicher Myokardinfarkt, instabile Arrhythmie, unkontrollierte Herzinsuffizienz), unkontrollierte Lungenerkrankung oder andere schwerwiegende Komorbidität, die das Studienergebnis wesentlich erhöht.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Jede andere aktive Malignität, die fortschreitet oder eine aktuelle systemische Behandlung erfordert.
• Jede medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers die Sicherheit, Protokollkonformität oder Ergebnisinterpretation beeinträchtigen würde.