帕博利珠单抗联合超声诱导微泡空化治疗头颈癌

纳入标准：

• 个体必须符合以下所有纳入标准才有资格参与本研究：

  1. 根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期标准，经病理学确认的HPV阴性、复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC），且CPS评分>1
  2. 根据RECISTv1.1标准，目标病灶至少在一个维度上可经超声检测、可进行活检且可测量。
  3. 男性或女性，年龄≥18岁
  4. ECOG体能状态评分为0-2分。
  5. 根据主治医师判断，预期寿命至少为6个月。

  6. 具备足够的器官功能：

     1. 中性粒细胞绝对计数≥1500/μl；
     2. 血小板计数≥100,000/μl；
     3. 血红蛋白≥8 g/dl；
     4. 总胆红素≤正常值上限的1.5倍（吉尔伯特综合征受试者除外，其总胆红素可<3 mg/dl）；
     5. AST和ALT≤正常值上限的2.5倍
  7. 有生育潜力的女性应在研究药物开始前28天内，血清或尿液妊娠试验结果为阴性（最低灵敏度25 IU/L或HCG等效单位）。
  8. 有生育潜力的女性在研究药物末次给药后90天内，必须使用高效的避孕方法以避免怀孕。 “有生育潜力的女性”定义为任何已初潮、未接受过手术绝育（子宫切除术、输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 临床定义的绝经是指45岁以上女性，在无其他生物学或生理原因的情况下，闭经12个月。 此外，55岁以下的女性必须有记录显示血清促卵泡激素（FSH）水平<40 mIU/mL。
  9. 与有生育潜力女性有性行为的、有生育潜力的男性，必须使用年失败率<1%的避孕方法。 接受研究药物治疗的男性将被要求在末次给药后90天内坚持避孕。 无精子症男性无需避孕。
  10. 知情同意：所有受试者必须能够理解并签署书面知情同意书。

排除标准：

• 符合以下任何一项标准的个体将被排除在本研究之外：

  1. HPV阳性或p16阳性的鳞状细胞癌患者
  2. 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或抗CTLA-4抗体治疗
  3. 对研究药物成分（包括聚乙二醇或含聚乙二醇的药物）有任何过敏史。

  4. 有以下心脏状况或病史的患者：

     1. 已知有解剖性右向左、双向性或短暂性右向左心脏分流的病史
     2. 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III级或以上的心力衰竭、不稳定心绞痛综合征或活动性胸痛患者。
     3. 未受控制的动脉高血压（定义为收缩压≥200 mmHg或舒张压≥110 mmHg）或动脉低血压（定义为收缩压≤90 mmHg）
     4. 过去6个月内发生过ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的患者
     5. 经Fridericia校正的QTc间期>500 ms
     6. 有室性心律失常病史且未通过植入永久起搏器（PPM）或植入式心律转复除颤器（ICD）纠正的患者
  5. 任何并发恶性肿瘤：例外情况包括——皮肤基底细胞癌、慢性淋巴细胞白血病、原位黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌（继发部位）、浅表性膀胱癌或已接受潜在根治性治疗的原位宫颈癌。 有其他既往恶性肿瘤病史的患者，必须曾接受以治愈为目的的治疗，并且在诊断后2年内保持无病状态。
  6. 既往抗癌治疗引起的、根据CTCAE v5.0分级≥2级的任何未缓解的毒性反应（脱发、白斑以及纳入标准中定义的实验室值除外）。 对于≥2级神经病变的患者，将在与研究医师协商后根据具体情况评估。 对于不可逆的毒性反应，且合理预期不会因抗PD-1治疗而加重的患者，仅在咨询研究医师后方可纳入。
  7. 在研究药物给药前28天内，任何需要全身性使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的受试者，或有同种异体器官移植史者。
  8. 过去2年内任何需要全身性治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素，或因肾上腺或垂体功能不全进行的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身性治疗。
  9. 患者不得正在接受任何其他研究性药物；不得在首剂帕博利珠单抗加Definity给药前4周内参与过研究性药物试验或使用研究性器械。
  10. 在试验首剂药物给药前30天内接种过减毒活疫苗。
  11. 未受控制的并发疾病，包括但不限于：持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、未受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制研究依从性、显著增加不良事件风险或损害患者签署书面知情同意书能力的精神疾病/社会状况。
  12. 患者不得处于妊娠期或哺乳期。
  13. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学发现，以及符合当地实践的结核病检测）、乙型肝炎（已知HBV表面抗原[HBsAg]阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体阳性）。 既往或已痊愈的HBV感染（定义为存在乙肝核心抗体[抗-HBc]且HBsAg阴性）患者符合条件。 丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者，仅当聚合酶链式反应检测HCV RNA为阴性时才符合条件。
  14. 任何未经治疗的、可能被视为活动性的脑转移灶。
  15. 过去5年内有肺炎病史。