Pembrolizumab plus ultraljudsinducerad mikrobubblakavitation vid huvud- och halscancer

Inklusionskriterier:

• Individer måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade att delta i studien:

  1. Patologiskt bekräftad, HPV-negativ, R/M HNSCC enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8:e upplagans stadieindelning, med CPS-poäng > 1
  2. Målläsionen är ultraljudsåtkomlig, biopsiåtkomlig och mätbar i minst en dimension, baserat på RECISTv1.1-kriterier.
  3. Man eller kvinna, ålder ≥18 år
  4. ECOG Prestationsstatus 0-2.
  5. Måste ha en förväntad livslängd på minst 6 månader enligt bedömning av behandlande läkare.

  6. Tillräcklig organfunktion:

     1. Absolut neutrofiltal 1500/µl eller mer;
     2. Trombocyter 100 000/µl eller mer,
     3. Hemoglobin 8 g/dl eller mer;
     4. Bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x övre normalgränsen (undantag för deltagare med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin <3 mg/dl);
     5. AST och ALT mindre än eller lika med 2,5x övre normalgränsen
  7. Kvinnor i reproduktiv ålder ska ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest (minst känslighet 25 IU/L eller motsvarande enheter HCG), som också måste bekräftas som negativt inom 28 dagar från start av studieläkemedel.
  8. Kvinnor i reproduktiv ålder måste använda mycket effektiva preventivmedel för att undvika graviditet i 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedel. "Kvinna i reproduktiv ålder" definieras som varje kvinna som har upplevt menarké och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi, tubarligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Menopaus definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 års ålder ha ett dokumenterat serum follikelstimulerande hormon (FSH)-värde lägre än 40 mIU/mL.
  9. Män i reproduktiv ålder som är sexuellt aktiva med kvinnor i reproduktiv ålder måste använda någon preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1% per år. Män som tar studieläkemedlen kommer att instrueras att följa preventivmedelsanvändning i 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedel. Män som är azoospermiska behöver inte använda preventivmedel.
  10. Informerat samtycke: Alla deltagare måste kunna förstå och skriva under ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

Exklusionskriterier:

• En individ som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från deltagande i denna studie:

  1. Patienter med HPV-positiv eller p16-positiv SCC
  2. Tidigare behandling med ett anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller antiCTLA-4-antikropp
  3. Någon historia av allergi mot studieläkemedelskomponenter, inklusive polyetylenglykol eller läkemedel som innehåller polyetylenglykol.

  4. Patienter med följande hjärtillstånd eller historia:

     1. Patienter med en känd historia av anatomiska höger-till-vänster, dubbelriktade eller transienta höger-till-vänster hjärtseptumdefekter
     2. Patienter med NYHA klass III eller högre hjärtsvikt, instabilt anginosyndrom eller som upplever aktiv bröstsmärta.
     3. Okontrollerad arteriell hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck ≥ 200 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 110 mmHg) eller arteriell hypotoni (definierad som systoliskt blodtryck ≤ 90 mmHg)
     4. Patienter som har upplevt ett STEMI eller NSTEMI inom de senaste 6 månaderna
     5. QTc >500 enligt Fridericia-korrektion
     6. Patienter med en historia av ventrikulär arytmi som inte har korrigerats genom placering av en pacemaker eller ICD
  5. Några samtidiga maligniteter: undantag inkluderar - kutant basaliom, kronisk lymfatisk leukemi, melanoma in situ, skivepitelcancer i huden på en sekundär plats, ytlig urinblåsecancer eller cervixcancer in situ som har genomgått potentiellt kurativ terapi. Patienter med en historia av annan tidigare malignitet måste ha behandlats med kurativ avsikt och måste ha förblivit sjukdomsfria i 2 år efter diagnos.
  6. Någon olöst toxicitet CTCAEv5.0 Grad ≥2 från tidigare antikancerbehandling med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna. Patienter med Grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas individuellt efter samråd med studieansvarig läkare. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med anti-PD-1-terapi kan inkluderas endast efter samråd med studieansvarig läkare.
  7. Några deltagare med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar från studieläkemedelsadministration, eller en tidigare historia av allogen organtransplantation.
  8. Någon aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Substitutionsbehandling (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidsubstitutionsbehandling för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) betraktas inte som en form av systemisk behandling.
  9. Patienter får inte ta några andra experimentella läkemedel; får inte ha deltagit i en studie med ett experimentellt läkemedel eller använt en experimentell anordning inom 4 veckor från första dosen av Pembrolizumab plus Definity.
  10. Mottagande av ett levande försvagat vaccin inom 30 dagar före första dosen av läkemedlet i studien.
  11. Okontrollerad samsjuklighet, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamhet med studie krav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
  12. Patienter får inte vara gravida eller amma.
  13. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiologiska fynd, och TB-testning i enlighet med lokal praxis), hepatit B (känt positivt HBV ytantigen [HBsAg]-resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller botad HBV-infektion (definierad som närvaro av hepatit B kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion är negativ för HCV-RNA.
  14. Någon obehandlad metastas(er) till hjärnan som kan anses vara aktiv.
  15. Historia av pneumonit inom de senaste 5 åren.