Pembrolizumab Mais Cavitação de Microbolhas Induzida por Ultrassom no Cancro da Cabeça e Pescoço

Critérios de Inclusão:

• Os indivíduos devem cumprir todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participar no estudo:

  1. Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (HNSCC) recidivante/metastático (R/M), HPV-negativo, confirmado patologicamente, de acordo com os Critérios de Estadiamento da 8ª Edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC), com pontuação CPS > 1
  2. A lesão-alvo é acessível por ecografia, acessível para biópsia e mensurável em pelo menos uma dimensão, com base nos critérios RECISTv1.1.
  3. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idade ≥18 anos
  4. Estado de desempenho ECOG 0-2.
  5. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 meses, conforme julgado pelo médico tratante.

  6. Função orgânica adequada:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos 1500/μl ou mais;
     2. Plaquetas 100.000/μl ou mais;
     3. Hemoglobina 8 g/dl ou mais;
     4. Bilirrubina inferior ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total <3 mg/dl);
     5. AST e ALT inferiores ou iguais a 2,5 vezes o limite superior do normal
  7. Mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG), que também deve ser confirmado como negativo nos 28 dias anteriores ao início dos fármacos do estudo.
  8. Mulheres com potencial reprodutivo devem usar métodos de contraceção altamente eficazes para evitar a gravidez durante 90 dias após a última dose dos fármacos do estudo."Mulheres com potencial reprodutivo" é definido como qualquer mulher que tenha experienciado a menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia, laqueadura tubária ou ooforectomia bilateral) ou que não seja pós-menopáusica. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorreia numa mulher com mais de 45 anos, na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com idade inferior a 55 anos devem ter um nível sérico documentado de hormona folículo-estimulante (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
  9. Homens com potencial reprodutivo que sejam sexualmente ativos com mulheres com potencial reprodutivo devem usar qualquer método contracetivo com uma taxa de falha inferior a 1% por ano. Os homens que recebem os medicamentos do estudo serão instruídos a aderir à contraceção durante 90 dias após a última dose dos fármacos do estudo. Homens azoospérmicos não necessitam de contraceção.
  10. Consentimento Informado: Todos os indivíduos devem ser capazes de compreender e assinar um documento de consentimento informado escrito.

Critérios de Exclusão:

• Um indivíduo que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

  1. Doentes com carcinoma de células escamosas (SCC) HPV-positivo ou p16-positivo
  2. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4
  3. Qualquer historial de alergia aos componentes do fármaco do estudo, incluindo polietilenoglicol ou medicamentos contendo polietilenoglicol.

  4. Doentes com as seguintes condições ou historial cardíaco:

     1. Doentes com historial conhecido de derivações cardíacas anatómicas da direita para a esquerda, bidirecionais ou transitórias da direita para a esquerda
     2. Doentes com insuficiência cardíaca classe III ou superior da NYHA, síndrome anginosa instável ou que estejam a experienciar dor torácica ativa.
     3. Hipertensão arterial não controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥ 200 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg) ou hipotensão arterial (definida como pressão arterial sistólica ≤ 90 mmHg)
     4. Doentes que experienciaram um IAMCST ou IAMSST nos últimos 6 meses
     5. QTc >500 determinado pela correção de Fridericia
     6. Doentes com historial de arritmia ventricular que não tenha sido corrigida pela colocação de um pacemaker permanente (PPM) ou cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI)
  5. Qualquer neoplasia maligna concomitante: exceções incluem - carcinoma basocelular cutâneo, leucemia linfocítica crónica, melanoma in situ, carcinoma de células escamosas da pele de localização secundária, cancro da bexiga superficial ou cancro do colo do útero in situ que tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa. Doentes com historial de outra neoplasia maligna prévia devem ter sido tratados com intenção curativa e devem ter permanecido sem doença durante 2 anos após o diagnóstico.
  6. Qualquer toxicidade não resolvida CTCAEv5.0 Grau ≥2 de terapia anticancro prévia, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Doentes com neuropatia Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo. Doentes com toxicidade irreversível que não seja razoavelmente esperada ser exacerbada pelo tratamento com terapia anti-PD-1 podem ser incluídos apenas após consulta com o Médico do Estudo.
  7. Qualquer indivíduo com uma condição que requeira tratamento sistémico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores nos 28 dias anteriores à administração do fármaco do estudo, ou historial prévio de transplante de órgãos alogénico.
  8. Qualquer doença autoimune ativa que tenha requerido tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistémico.
  9. Os doentes não devem estar a receber quaisquer outros agentes investigacionais; não devem ter participado num estudo com um agente investigacional ou estar a usar um dispositivo investigacional nas 4 semanas anteriores à primeira dose de Pembrolizumab mais Definity.
  10. Receção de uma vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose do fármaco em estudo.
  11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infeção em curso ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de ocorrência de eventos adversos (EA) ou comprometeriam a capacidade do doente de dar consentimento informado escrito.
  12. Os doentes não devem estar grávidas ou a amamentar.
  13. Infeção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui historial clínico, exame físico e achados radiográficos, e teste de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado conhecido positivo do antigénio de superfície do VHB (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos positivos para VIH 1/2). Doentes com infeção por VHB passada ou resolvida (definida como presença de anticorpo do núcleo da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Doentes positivos para anticorpo da hepatite C (VHC) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ARN do VHC.
  14. Qualquer metástase(s) cerebral(ais) não tratada(s) que possa(m) ser considerada(s) ativa(s).
  15. Historial de pneumonite nos últimos 5 anos.