Pembrolizumab più cavitazione microbollosa indotta da ultrasuoni nel carcinoma della testa e del collo

Criteri di inclusione:

• Gli individui devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei a partecipare allo studio:

  1. Tumore della testa e del collo HPV-negativo, patologicamente confermato, recidivante/metastatico (R/M HNSCC) secondo i Criteri di Stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8ª Edizione, con punteggio CPS > 1
  2. La lesione bersaglio è accessibile all'ecografia, accessibile per biopsia e misurabile in almeno una dimensione, secondo i criteri RECISTv1.1.
  3. Uomo o donna, di età ≥18 anni
  4. Performance status ECOG 0-2.
  5. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi secondo il giudizio del medico curante.

  6. Funzione d'organo adeguata:

     1. Conta assoluta dei neutrofili 1500/µl o superiore;
     2. Piastrine 100.000/µl o superiori,
     3. Emoglobina 8 g/dl o superiore;
     4. Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (eccetto soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale <3 mg/dl);
     5. AST e ALT inferiori o uguali a 2,5 volte il limite superiore della norma
  7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG), che deve anche essere confermato negativo entro 28 giorni dall'inizio dei farmaci dello studio.
  8. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per evitare gravidanze per 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci dello studio. "Donne in età fertile" è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non ha subito sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non è in post-menopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore a 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore a 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) sierico inferiore a 40 mUI/mL.
  9. Uomini in età fertile sessualmente attivi con donne in età fertile devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Agli uomini che ricevono i farmaci dello studio verrà istruito di aderire alla contraccezione per 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci dello studio. Gli uomini azoospermici non richiedono contraccezione.
  10. Consenso informato: Tutti i soggetti devono essere in grado di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Un individuo che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

  1. Pazienti con carcinoma a cellule squamose HPV-positivo o p16-positivo
  2. Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4
  3. Qualsiasi storia di allergia ai componenti del farmaco dello studio, incluso il polietilenglicole o farmaci contenenti polietilenglicole.

  4. Pazienti con le seguenti condizioni cardiache o anamnesi:

     1. Pazienti con storia nota di shunt cardiaci anatomici destra-sinistra, bidirezionali o transitori destra-sinistra
     2. Pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III o superiore, sindrome anginosa instabile o che manifestano dolore toracico attivo.
     3. Ipertensione arteriosa non controllata (definita come pressione sanguigna sistolica ≥ 200 mmHg o pressione diastolica ≥ 110 mmHg) o ipotensione arteriosa (definita come pressione sistolica ≤ 90 mmHg)
     4. Pazienti che hanno subito un infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) o senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) negli ultimi 6 mesi
     5. QTc >500 determinato dalla correzione di Fridericia
     6. Pazienti con storia di aritmia ventricolare che non è stata corretta con il posizionamento di un pacemaker permanente (PPM) o di un defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD)
  5. Qualsiasi neoplasia maligna concomitante: eccezioni includono - carcinoma basocellulare cutaneo, leucemia linfatica cronica, melanoma in situ, carcinoma a cellule squamose della pelle in una sede secondaria, carcinoma vescicale superficiale o carcinoma cervicale in situ che ha subito terapia potenzialmente curativa. I pazienti con storia di altra neoplasia maligna precedente devono essere stati trattati con intento curativo e devono essere rimasti liberi da malattia per 2 anni dopo la diagnosi.
  6. Qualsiasi tossicità non risolta di grado ≥2 secondo CTCAEv5.0 derivante da precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, vitiligine e dei valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo consultazione con il Medico dello Studio. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con terapia anti-PD-1 possono essere inclusi solo dopo consultazione con il Medico dello Studio.
  7. Qualsiasi soggetto con una condizione che richiede trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco dello studio, o una storia precedente di trapianto di organo allogenico.
  8. Qualsiasi malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
  9. I pazienti non devono ricevere altri agenti sperimentali; non devono aver partecipato a uno studio con un agente sperimentale o utilizzare un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di Pembrolizumab più Definity.
  10. Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
  11. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (AE) o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire un consenso informato scritto.
  12. I pazienti non devono essere in gravidanza o allattamento.
  13. Infezione attiva inclusa tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e reperti radiografici, e test per la TB in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi anti-core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per HCV RNA.
  14. Qualsiasi metastasi cerebrale non trattata che possa essere considerata attiva.
  15. Storia di polmonite negli ultimi 5 anni.