Pembrolizumab plus Ultraschall-induzierte Mikrobläschen-Kavitation bei Kopf-Hals-Karzinomen

Einschlusskriterien:

• Personen müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein:

  1. Pathologisch bestätigtes, HPV-negatives, R/M-HNSCC gemäß den Staging-Kriterien des American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. Auflage, mit einem CPS-Score > 1.
  2. Die Ziel-Läsion ist ultraschallzugänglich, biopsiezugänglich und in mindestens einer Dimension messbar, basierend auf RECISTv1.1-Kriterien.
  3. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre.
  4. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
  5. Muss nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten haben.

  6. Ausreichende Organfunktion:

     1. Absolute Neutrophilenzahl 1500/µl oder mehr;
     2. Thrombozyten 100.000/µl oder mehr,
     3. Hämoglobin 8 g/dl oder mehr;
     4. Bilirubin kleiner oder gleich 1,5-fache der oberen Normgrenze (außer Probanden mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin <3 mg/dl haben können);
     5. AST und ALT kleiner oder gleich 2,5-fache der oberen Normgrenze
  7. Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sollten einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/L oder äquivalente HCG-Einheiten) haben, der auch innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienmedikamente als negativ bestätigt werden muss.
  8. Frauen mit Fortpflanzungspotenzial müssen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente zu vermeiden. "Frauen mit Fortpflanzungspotenzial" ist definiert als jede Frau, die die Menarche erlebt hat und die keine chirurgische Sterilisation (Hysterektomie, Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) durchlaufen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause ist klinisch definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Zusätzlich müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Serum-Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Spiegel von weniger als 40 mIU/ml haben.
  9. Männer mit Fortpflanzungspotenzial, die sexuell aktiv mit Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sind, müssen eine Verhütungsmethode mit einer Ausfallrate von weniger als 1% pro Jahr anwenden. Männer, die die Studienmedikamente erhalten, werden angewiesen, für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente Verhütung einzuhalten. Männer, die azoospermisch sind, benötigen keine Verhütung.
  10. Informierte Einwilligung: Alle Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einwilligungsdokument zu verstehen und zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

  1. Patienten mit HPV-positivem oder p16-positivem SCC
  2. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper
  3. Jegliche Vorgeschichte von Allergie gegen die Studienmedikamentenbestandteile, einschließlich Polyethylenglykol oder Medikamente, die Polyethylenglykol enthalten.

  4. Patienten mit den folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Vorgeschichte:

     1. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von anatomischen Rechts-Links-, bidirektionalen oder transienten Rechts-Links-Herzshunts
     2. Patienten mit NYHA-Klasse III oder höherer Herzinsuffizienz, instabilem Angina-Syndrom oder aktiven Brustschmerzen.
     3. Unkontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 200 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg) oder arterielle Hypotonie (definiert als systolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg)
     4. Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate einen STEMI oder NSTEMI erlitten haben
     5. QTc >500, bestimmt durch Fridericia-Korrektur
     6. Patienten mit Vorgeschichte von ventrikulärer Arrhythmie, die nicht durch Platzierung eines PPM oder ICD korrigiert wurde
  5. Jegliche gleichzeitigen Malignome: Ausnahmen sind - kutanes Basalzellkarzinom, chronische lymphatische Leukämie, Melanoma in situ, Plattenepithelkarzinom der Haut an einer sekundären Lokalisation, oberflächlicher Blasenkrebs oder in situ Zervixkarzinom, die eine potenziell kurative Therapie durchlaufen haben. Patienten mit Vorgeschichte eines anderen vorherigen Malignoms müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und müssen 2 Jahre nach der Diagnose krankheitsfrei geblieben sein.
  6. Jegliche ungelöste Toxizität CTCAEv5.0 Grad ≥2 von vorheriger Antikrebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten. Patienten mit Grad ≥2 Neuropathie werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt fallweise bewertet. Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise erwartet wird, dass sie durch Behandlung mit Anti-PD-1-Therapie verschlimmert wird, können nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
  7. Jegliche Probanden mit einem Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert, oder eine frühere Vorgeschichte von allogener Organtransplantation.
  8. Jede aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d.h. mit Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz, etc.) wird nicht als eine Form der systemischen Behandlung betrachtet.
  9. Patienten dürfen keine anderen experimentellen Wirkstoffe erhalten; dürfen nicht an einer Studie eines experimentellen Wirkstoffs teilgenommen haben oder ein experimentelles Gerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von Pembrolizumab plus Definity verwenden.
  10. Erhalt eines lebend-attenuierten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Medikaments in der Studie.
  11. Unkontrollierte Begleiterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen, die mit Durchfall verbunden sind, oder psychische Erkrankung/soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einwilligung zu geben.
  12. Patienten dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
  13. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekannt positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
  14. Jegliche unbehandelte Hirnmetastase(n), die als aktiv angesehen werden können.
  15. Vorgeschichte von Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre.